GPCR药物的开发现状与未来.docx

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1、GPCR药物的开发现状与未来1、前言GPCR (G Protein-Coupled Receptor),即 G 蛋白偶联受 体，是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族，广泛分布于中 枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织，参 与机体的发育和正常的功能行使。而如果与其相关的细胞内 通路调节发生异常，或者外源病原物以之为受体攻击机体细 胞，则会导致一系列疾病的发生。因此，GPCR被视为重要的 药物开发靶点，GPCR的药物研发具有非常重要的价值。2、GPCR简介GPCR的主体由7段跨细胞质膜的螺旋结构构成。N 端和三个IoOP位于胞外，参与受体与其配体的相互作用；C 端和3个loop位于胞内，

2、其中C端和第3个loop在GPCR 蛋白与下游G蛋白的相互作用从而介导胞内的信号传导过程 中发挥重要的作用。特定的配体与GPCR结合，会引起G蛋 白的活化，产生第二信使Ca2+或cAMP,将GPCR所接受的胞 外信号向下游传递；但GPCR也可以介导不依赖G蛋白的信 号传导，如通过与B-arrestin等分子相互作用调节下游通 路。针对GPCR超家族的成员，有多种不同的分类方法，比 较流行的有两种：一是A-F分类系统，面向所有生物体内的GPCR蛋白；另一种是根据序列相似性和功能相似性，将GPCR 分为 Glutamate, Rhodopsin, Adhesion, FrizzledTaste2,

3、 Secretin等5类(缩写为GRAFS),绝大部分人源GPCR可 被归类其中。RhodOPSin受体家族(ClassA)是GPCR超家族中最大的 家族。对于大部分成员而言，其主要的结构特点是N端较短， 它们的天然配体直接与跨膜区结合或者通过与胞外loop结 构结合间接影响其构象。配体类型非常广泛，包括多肽、胺、 喋吟等。该家族可被进一步分为、B、Y和亚类。 亚类的成员包含多种重要的胺类和小分子化合物的受体，包 括组胺受体、多巴胺受体、大麻素受体等。B亚类包含多种 多肽受体，如内皮素受体、催产素受体等。Y亚类中较受关 注的一类受体是趋化因子受体家族，其他的成员包括一些趋 化素受体、神经肽受体

4、等。亚类包括一些糖蛋白受体和嗅 觉相关的受体等。总体来讲，Rhodopsin受体家族成员比较 复杂，很难基于结构、功能、表达分布等单一特点进行分类。B类受体结构上的特点是具有较大的胞外区域。 Secretin受体家族(ClassB)目前被发现有15个成员，均 为多肽类激素受体，多肽与其胞外区域的多肽结合区域结合, 从而激活受体；而AdheSiOn受体家族(ClassB)的大部分成 员还未被发现有天然配体。Glutamate受体家族(ClassC)包含8个促代谢的谷氨 酸受体(GRMs) . 2个GABA受体(GABABRs)、钙敏感受体 (CASR).甜味和鲜味味觉受体(TAS1R1-3) ,

5、 GPRC6A和一 些孤儿受体。绝大多数成员在其N端有内源配体的结合区域。FrizzledTAS2受体家族又可以细分为2个亚家族：一 是 the frizzled and smoothened receptors (ClassF), 包含 10 个 frizzled 受体(FZDl-IO)和 1 个 smoothened 受 体(SM0),前者以Wnt糖蛋白为天然配体，后者的信号通 路调节似乎是受体非依赖型的；二是thetaste2 receptors, 主要是一些苦味味觉受体，另有一些目前依然是孤儿受 体。3、GPCR与疾病的关系GPCR家族在人体内分布广泛，功能复杂，因此与多种疾 病的发生

6、和进展过程有所关联，或在其中扮演重要的角色。 根据截止到目前的较为清楚的研究，GPCR涉及到的疾病主要 分为3大类：癌症、炎症和心血管/代谢疾病。GPCR与癌症：研究表明，GPCR家族的多种成员参与了各 类癌症的发生和进展。激素受体类的GPCR参与了某些激素 依赖的癌症。有些蛋白酶激活受体如PARl,在MMPT的催化 下活化并激活下游信号通路，促进癌细胞的侵袭和恶化。有 些趋化因子受体，如CXCR2、CXCR4,在骨髓瘤、淋巴瘤细胞 中高表达，也可能高表达在如胰腺癌等实体瘤细胞上，参与 细胞的迁移、血管生成等。GPCR与炎症：趋化因子受体家族主要表达在免疫系统各 类细胞上，参与免疫细胞的发育、

7、迁移、生存、免疫功能的 发挥等生理病理过程。其中，炎症反应就是由免疫细胞上的 趋化因子受体受趋化因子激活后介导免疫细胞发挥宿主免 疫功能而产生的一类病理现象。如CXCRk CXCR2主要表达 于中性粒细胞上，当机体某处发生感染或出现损伤时，中性 粒细胞会在相应趋化因子（CXeL1、CXeL2、CXCL8）的趋化 下向病灶迁移，到达病灶后释放炎症因子，从而产生局部的 炎症反应。GPCR与心血管/代谢疾病：与心血管疾病相关的GPCR成 员主要分布于ClaSSA家族的亚类，如人体最重要的神经 体液调节系统之一，血管紧张素系统（RAAS）中的ATIR、AT2R 以及Mas-Ro ATlR受体激活引起血

8、管收缩，细胞增殖迁移、 炎症纤维化、心肌再塑和肥厚、钠水潴留和ROS生成等等； 而MaS受体激活主导血管舒张、抑制细胞增殖迁移、抗炎症 纤维化、抗凝、促EDRF. NO生成、抑制心肌肥厚和生长等 等，两者具有相互拮抗的作用，共同维持人体的自稳态。与代谢疾病相关的GPCR成员主要是分布于ClassA家族 中的脂肪酸受体,比如GPR120. GPR41和GPR43等，以及 ClassB家族中的Secretin受体家族，包括GLP-IR和GCGR 等。胰高血糖素样肽1 （GLP-I）通过激活GLP-IR,提高胰 岛细胞的胰岛素分泌水平，从而控制血糖；同时它还使 人产生饱腹感，减缓肠道蠕动，降低食物摄

9、入。胰高血糖素 (GCG)通过与其受体GCGR结合而被激活，增强肝糖原降解， 并调节葡萄糖的从头合成途径，抵抗胰岛素的降血糖作用， 从而升高血糖。在二型糖尿病患者中，高血糖的同时会伴随 高胰高血糖素症。除了这3类疾病主要的疾病之外，还有其他疾病被证明 与GPCR相关，如：CCR5参与HIV向T细胞的入侵，是治疗 艾滋病的一个重要靶点；如降钙素相关基因肽受体CGRPR和 其配体CGRP表达于三叉神经元区域，两者的相互作用所激 活的下游信号通路被证明与偏头痛相关。4、GPCR药物开发现状GPCR与许多生理和病理疾病有关，包括糖尿病，肥胖症， 癌症，阿尔茨海默氏病和许多其他疾病。由于GPCR在人体

10、内表达的的广泛性和重要性，甚至在发现配体之前就已成为 重要的药物靶标。GPCR近年来一直备受制药公司的青睐，截 至2016年，共有1286种药物获得了 FDA的批准，其中460 种药物(36%)靶向GPCR。目前，大多数药物靶向A类GPCR (94%),因为此类GPCR充当各种配体(例如小分子，肽 和激素)的受体，所以该类GPCR是药物开发的最受欢迎目 标，其次是B类(4%),以及C和F类(2%) o当前使用 的药物最常靶向的受体是HRH1, DRD2, ACMl和ADAlA。这些 受体各自占到了 GPCR总药物靶标数量的5%以上。从疾病适应症的角度来看，降压药，抗过敏药，镇痛药和精神分裂症

11、药物属于其中开发最多的药物。从2015到2020的5年里，已经有41种靶向GPCRs的 药物获得了 FDA的批准，占到了同期批准药物总量的19%, 2019年在口服的小分子药物中,32种中有7种是针对GPCRS 的。每年都有一小部分靶向作用GPCRS的药物进入市场，比 如 2019 年就有 Ubrelvy （ubrogepant, CGRP 受体拮抗剂）、 Reyvow （Iasmiditan, 一种选择性 5-HTIFR 拮抗剂）、Wakix （pitolisant , 选择性 H3R 拮 抗剂），Nourianz （istradefylline,选择性A2AR拮抗剂）等药物进入市场。5、G

12、PCR抗体药物开发现状目前只有两种批准的GPCR靶向单克隆抗体，分别是靶 向 CCR4 和 CGRPl 型受体的 mogamuIizumab 和 erenumabo 另 一种单克隆抗体正处于临床开发的后期阶段，即针对CCR5 的Ieronlimab （或PR0140）,现已达到预注册。目前还有 多个GPCR的单克隆抗体处于临床1期或2期的开发阶段。 值得注意的是，所有这些靶点都有大的肽配体，下面是简要 的案例研究。Mogamulizumab是一种人源化的无糖基化IgGl单克隆抗 体，通过用人类CCR4的N端氨基酸残基2-29相对应的肽段 免疫野生型小鼠获得。其作用机制不是介导CCR4的拮抗作

13、用，而是通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)来实现的，而ADCC 已被这种单抗的脱糖状态增强。Mogamulizumab于2012年在 日本首次被批准用于复发或难治性成人T细胞白血病淋巴瘤 (ATL),自2018年以来，MogamUIiZUmab还被批准用于皮 肤T细胞淋巴瘤(SeZary综合征，蕈样肉芽肿)的临床治疗。 Kyowa Hakko Kirin继续进一步评估该单克隆抗体在其他癌 症适应症中的疗效，如其他淋巴瘤和白血病、胃癌以及三阴 性乳腺癌(TNBC) o虽然在一些患者中观察到某些罕见的自 身免疫副作用(通常影响皮肤)，但这些副作用是可以治疗 的。一项1期临床试验评估了 MOgann

14、lliZUmab联合nivoIumab 治疗晚期和转移性癌症的疗效和安全性，因此这可能是癌症 治疗的另一种潜在选择。此外，还有10项其他正在进行或 计划中的临床试验。Erenumab是一种靶向CGRP的全人源IgG2单克隆抗体， 通过用可溶性受体蛋白复合物免疫转基因小鼠获得，该复合 物包含CGRP受体的N端部分以及辅助蛋白受体活性修饰蛋 白1 (RAMP1)。这种单克隆抗体是一种与CGRP配体直接竞 争的拮抗剂，CGRP配体是一种小的神经肽，在慢性疼痛和偏 头痛的情况下具有强大的血管扩张作用。CGRP配体在受体上 具有广泛的结合表位；因此，抗体更适合于破坏这种相互作 用，并且在与CGRP竞争时

15、，erenumab在特异性和效力方面 比小分子药物具有优势，小分子药物由于非靶向结合而导致 肝毒性。2018年，在美国和欧盟，Erenumab首次被批准用 于偏头痛的临床治疗。安进和诺华在这一项目上进行了合作; 然而，在双方之间正在进行诉讼的情况下，这种合作的未来 仍有待确定。同时，该单克隆抗体的临床开发仍在继续，包 括第4阶段上市后研究(NCTo3977649, NCT03971071),用 于治疗发作性和慢性偏头痛，以及日本正在进行的预防偏头 痛的第3阶段临床研究。总共有19个正在进行的或计划中 的临床试验，到目前为止，临床研究和非临床安全性评估没 有观察到任何重大的安全问题。6、GPCR

16、药物未来发展趋势GPCR小分子药物的开发仍受到结构生物学的限制，过去 5年中有许多新的GPCR药物进入市场，但这些药物都是在靶 向GPCR的结构被公布后才发现的。因此，在考虑GPCR领域 如何进化演变时，有关指导药物设计的结构生物学的突破性 进展，将为后期药物的开发提供了必要的信息，未来研究人 员对化合物的新型结合模式的理解或许还会为药物开发带 来机会。在目前批准的GPCR药物中，大多数靶向传统的正构位 点(OrthoSteriC sites),这主要是因为正构位点通常是 敞开的，并且位于细胞膜外的区域，这样有利于配体结合而 不用渗透到细胞膜内。但是，由于不同的受体在正构位点包 含高度保守的残基，导致相同的正构药物分子可以激活同类 型的受体，较差的特异性会导致额外的毒副作用。但是，这 些问题可以通过解构独特的变构受体位点(allosteric receptor sites),进而可以特异性地调节正构配体的活性。 关于GPCRS结构的最新研究进展显示，除了与传