ICH Q7原料药生产的GMP指南的问与答.docx

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1、Q7 Q&AsQuestions and Answers: Good Manufacturing Practice Guide forActive Pharmaceutical Ingredients原料药生产的GMP指南的问与答Step 52015/6/10前百自从ICH Q7指南定稿，在全球实施中，有不少要求期望对一些内容的不确定性进行澄 清。本问答文件就是为了对这些咨询做出回应。ICH Q7文件应作为整体阅读，而不管所实施的生产活动的特性如何，以便全面理解各部 之间的联系，成功地在所有APl供应链所有环节，包括销售中实施适当的GYP。在本文的附 录提供了一份表格，显示出各问答与章节之间的

2、关联，以及ICHQ7与其它ICH质量指南之 间的关联。IICH希望向PIC/S所做的工作致谢。PIC/S选择和审核了自Q7实施以来在培训课程中 收集的相关问答，并将其审核的结果转交给IeH Q7专家工作组供其讨论和成文。还有一些 问题是在ICH调查中收到的回复。作为IeH利益相关方，PIC/S对本文的制订做出了贡献。请注意ICH Q7应与在ICH Qll （参见APl起始物料定义，参见TCH Q8（R2）第II部分）、 质量风险管理（IeH Q9）和药物质量体系（ICH Q10）中对药物研发和生产所给定的原则结 合使用。不管在药物研发和生产中使用的是何种方法，都应该应用在ICH Q7里所述的G

3、MP 原则。ICH Q7还描述以适用于临床试验用APl （第19部分），以及细胞培养/发酵（第18部 分）生产的GMP原则。Q7问答1 .概述一一范围1.1 ICH Q7的GMP内容是否适用于界定的原料药起始物料生产步骤，即表1中不是灰色的 部分？（2015年6月）ICH Q7不适用于原料药起始物料之前的步骤。但是，期望原料药起始物料的生产有适当 的控制水平LlCH Q7,第L3部分】。一般来说，“原料药起始物料”是由申请人在法规申报时定义的，并由法规当局在审核 过程中进行批准。关于不同来源的“原料药起始物料”的定义和论证有另外的指南ICH Q 11第5部分】，母细胞库参见【ICH Q5B和I

4、CH Q5D 01.2 ICH Q7适用于将其它物质加入原料的生产步骤吗（例如，加入使原料药稳定）？（20 15年6月）如果一个混合物在法规注册时是作为一种原料药，在注册区域作为药品使用，则ICHQ 7适用于这些混合生产步骤ICH Q7第1.2, 20部分-参见原料药定义】。2 .质量管理2.1 “质量部门独立于生产”是什么意思？（2015年6月）“独立”一词意在防止利益冲突，保证对与质量相关的决定能在组织结构内以公正的立 场作出。质量部分负责最终决定的人员（例如，批放行决定）不应承担生产活动的职责（1 CH Q7,第2. 13部分】。2.2 2 ICH Q7是否期望质量部门实施原料药放行检测

5、？（2015年6月）当质量部门承担原料药放行的职责时，它就包括了监督检测过程和检测结果，ICH Q7 并未具体描述谁来执行检测行为。在ICH Q7术语中ICH Q7第20部分】，“质量部门” 指的是一些活动，而不是组织结构。例如,与检测和放行相关的质量职责，参见HCH Q7,第2.13, 2.22和11.12。不管 是谁来执行检测，均应遵守适当的化验室控制【ICH Q7,第ILIO, 16. 10。2.3 质量部门以外的部门是否可以承担放行原料和中间体的职责？（2015年6月）可以。质量部门负责建立一个体系来放行或拒收原料、中间体、包材和标签。该职责不 可以转授LICH Q7,第2. 22 （

6、2）部分】。只要该系统的总体职责和监管还保持由质量部门 执行，由质量部门建立的体系可以允许“其它部门”来放行原料和中间体（除了在生产商控 制以外的地方使用的中间体外UCIl Q7,第2. 22 （1）部分】。2.4 4 ICH Q7是否期望由质量部门来取样？（2015年6月）不。ICH Q7并未专门说明应该由谁来取样【ICH Q7,第2. 22部分】.但是，质量部门 具有职责来审核和批准取样计划LICH Q7,第11. 12部分】和程序。取样应该由进行充分培 训的人员执行LlCH Q7,第3. 10部分】，并应按LlCH Q7笫6. 52部分】进行适当记录。 2. 5产品质量回顾应该按什么频次

7、执行？（2015年6月）产品质量回顾一般是期望按年来实施。回顾时间段可以根据生产情况和生产时间周期进 行调整，同时进行充分的论证。即使在评估时间段里没有生产，质量回顾还是应该按HCH Q7第2. 50部分】执行，包括稳定性、退货、客户投诉和召回。例如，一个产品质量回顾的 时间段可以是多于或少于12个月，这个时间段取决于产品生产周期时长【ICH Q7,第2. 50 部分，ICH Q10,第2. 6部分】。2.6 结果的产品质量回顾是否要包括趋势分析？（2015年6月）在确认工艺的持续时，趋势分析通常是产品质量回顾中很重要的部分UCH Q7,第2.5 0, 2. 51部分】。在HCH Q9附录1.

8、9中给出一些可用的工具。3 .人员3.1 在【IHC Q7第3.12部分】中，说“培训应定期进行评估”的目的是什么？（2015年6 月）在1CH Q7第3, 12部分】中，说“培训应定期进行评估”是指应该有一个系统来评估 人员是否保持其专业知识并有资格完成其工作任务和职责，是否需要增加培训频次，是否需 要增加新的培训，重复培训是否有更新。3.2 ICHQ7是否期望雇佣顾问，公司是否可以将一些任务和/或职责委任给一个顾问？ （2 015年6月）ICH Q7并未期望公司雇佣顾问。顾问可以履行赋予给他的任务和/或提供建议。但是， 原料药质量的无限责任不能委任给顾问HCH Q10,第2. 7部分，IC

9、H Q7第2. 2, 3. 3部分】。 4.厂房和设施隔离4.1 什么情况下需要使用专用生产区域？（2015年6月）ICH Q7期望对于高致敏物料，如青霉素和头也类物料使用专用生产区域，因为这些物质 在其它产品中的痕量残留都可能引起患者风险（如引起青霉素过敏患者的过敏性休克）I CH Q7,第4. 40部分】。但TCH Q7并没有对高药物活性或毒性进行定义，通常是要通过对研发期间收集的相关动物 和人类数据进行评估来决定的。在药物活性或毒性评估中需要重点考虑的内容可以包括职业 暴露限度（OEL）、允许日暴露量（PDE）、可接受日暴露量（ADE）、毒性关注阈值（TTC）、 无可见不良反应水平（NO

10、AEL） s ICH S指南，ICH E2E第2. 1. 1部分】，以及交叉污染 的后果ICH Q9第4. 3部分】o4.2 质量风险管理用于建立适当的遏制措施来防止交叉污染时，可以应用到什么程度？ （2 015年6月）质量风险管理IICH Q9附录H.4】的原则应在以遏制为目的厂房、设备和控制设计时 应用，同时考虑处理或生产的原料、中间体和/或原料药的药理/毒性/化学/生物特性。适当的遏制措施和控制【ICH Q7第4. 42部分】包括但不仅限于以下：技术控制（例如，专用生产区域、封闭/专用空调暖通（HVAC）系统、封闭生产系统、一次 性技术的使用、为了遏制和易于清洁目的而做的厂房和设备的设计

11、），以及程序（组织）控制（例如，清洁、人流、环境监测和培训）监测系统对于遏制措施的控制有效性检查非常重要。5.工艺设备清洁5.1 对于专用设施，在清洁有效性确认中使用“目视清洁”是否被接受（也就是说没有特 定的分析检测）？（2015年6月）基于目视检查的能力，并有充分的清洁研究支持性数据（例如，分析检查来证明清洁有 效性）时，对专用设备采用“目视检查”是可以接受的IICH Q7第12. 76部分】。设备应 根据适当的时间间隔进行清洁（例如，时间或批次），以防止污染物累积和带入（例如，降 解物或达到不可接受的水平的微生物），这样保证其不会对原料药的质量产生不良影响【I CH 07第5.23, 1

12、2. 7 部分】。5.2 专用设备还要定义残留可接受标准么？（2015年6月）要。不管设备是否专用，期望定义残留可接受标准，并且要对以适当的时间间隔进行清 洁，以防止污染物的累积和残留。清洁的间隔可以是根据生产批次、产品更换情况、时间长 度等。ICH 07第 5.22, 5.23, 5.24, 5. 25, 8.50 部分】。应根据对工艺/反应/降解情况的了解来建立清洁间隔和可接受标准，同时考虑溶解性、 效价、毒性等。建立可接受标准并不表示就一定要在每次清洁后取样和检测。对清洁后的设 备进行目视检查是TCH Q7第5.21】的期望。如果已经通过验证确认了一个有效的清洁程 序，则要对清洁程序以适

13、当的时间间隔进行监测ICH Q7第12. 76部分】。5.3 是否期望在清洁验证时确认设备清洁时间限制？（2015年6月）是的。设备清洁在ICH Q7里有2个部分讲到了。尽管清洁验证ICH Q7第12.7部分】 中并未特别说明清洁的时间限制，（TCH。7第5.21部分】指出公司应建立工艺结束后到设 备清洁之间的最长放置时间（脏设备放置时间）。该最长放置时间是有证据支持的脏设备放 置后还能被可靠清洁的时间。脏设备最长放置时间应在初次清洁验证时进行确认，如果有适 当的支持性数据还可以延长。尽管IeH Q7并没有说明需要确认设备清洁后到下次使用的时间限制（清洁后放置时长）， 但TCH、7第5.21部

14、分】要求在书面程序中包括保护清洁设备在使用前不受污染的指令， 以及设备在使用前要检查其清洁。5.4 是否期望生产周期在清洁验证中进行说明？（2015年6月）是的。清洁验证部分ICH Q7第12. 7部分】没有特意说明周期生产情况。但是在【IC H Q7笫 5.23, 8. 50部分】里有设定期望设备按适当的时间间隔进行清洁（例如，时间或批 次数）以防止污染的累积及带入后续产品和批次而对原料药的质量造成不良影响。在清洁验 证期要确认这个适当的时间间隔。5.5 针对产品可能被带入下一产品，是否需要同时采用目视检查和分析检测来确认设备是 清洁的？（2015年6月）适当的清洁验证可以确认清洁工艺是有效

15、的。在清洁验证期间，要使用目视检查和分析 检测方法来确认清洁的有效性1CH Q7第12. 72至75部分】。一旦清洁工艺经过了验证， 在更换产品时对设备的清洁情况进行常规监测应包括目视检查（ICII Q7第12. 76部分】。 按什么频率进行分析检测以确认经过验证的清洁工艺持续有效是由原料药生产商采用基于 风险的方法来决定的。如果清洁工艺还没有经过验证，则目视检查和分析检测都是需要的。 6.文件记录6.1在IICH Q7第6.13部分】的“完全销售”是什么意思，其中说“记录要保留至该批次 完全销售后至少3年” ？（2015年6月）对于有复验期的原料药，LlCH Q7第6.13部分】说明了与生产

16、、检验和销售有关的记 录要保留至该批原料药“完全销售”后至少3年，完全销售的意思是整批原料药由原料药生 产商转移至供应链的下家。如果原料药是由代理、经销商、贸易商、分销商、重新包装商和重新贴签商【ICH Q7 第17部分】来销售的，“完全销售”指所收到该批原料药的数量的销售完毕。ICH Q7的目的是在原料药在市期间保留这些记录，这样可以在发生问题和/或产品投诉 时可以进行调查。根据ICH Q7写就时行业的公认规范，并未预期到生产商会设定长于3年 的复验期。但是，在ICH Q7木部分里使用“至少3年”覆盖了更长的记录保留时间，这与 基本GMP原则和/或地方要求中在整个市场销售期间保留记录是一致的。6 . 2批号编制是否需要连续？（2015年6月）不需要。1）、7第6.51部分】说了，只有批