临床弥漫大B细胞淋巴瘤分型形态学分类分子遗传学特征发病机理及治疗.docx

《临床弥漫大B细胞淋巴瘤分型形态学分类分子遗传学特征发病机理及治疗.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床弥漫大B细胞淋巴瘤分型形态学分类分子遗传学特征发病机理及治疗.docx（12页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、临床弥漫大B细胞淋巴瘤分型、形态学分类、分子遗传学特征、发病机理及治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（D1BC1）是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的类型，约占30-40%,亚洲国家多大于40%oD1BC1是一组大细胞、侵袭性的恶性淋巴瘤，中位发病年龄65岁，超过一半D1B1C患者可以使用标准R-CHOP方案治愈，但大约30%至40%患者会发展为复发/难治性肿瘤。D1BC1可原发于淋巴结或胃肠道、中枢神经系统、皮肤、纵膈和骨骼等几乎全身各个部位。D1BC1也可从惰性淋巴瘤转化而来，比如慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤等

2、。D1BC1分型i.Diffuse1argeB-ce111ymphoma（D1BC1）,NOS（D1BC1.非特指型）音通形态分类1.中心母细胞型2免疫母细胞型3.同变型分子H型Germina1centerB-ce11type（GCB型.生发中心B细施型）ActivatedB-ce11type（ABC型，活化B布胞型）库宜性双隔B任/淋巴日(PMB1)ii弥漫大B淮胞淋巴席亚型T-ce11/histiocyte-rich1argeB-ce111ymphoma（富于T细稔M织卷胞的D1BC1）PrimaryD1BC1ofthecentra1nervoussystem（CNS）（原发中枢神经系统的

3、D1BC1）PrimarycutanesD1BC1.1egtype（原发皮肤的D1BC1,里型）考军人EBV向D1BC1m其它大B维胞淋已瘤D1BC1associatedwrthchronicinf1ammation（慢性炎症性D1BC1）1ymphomatoidgranu1omatosis（淋巴后忤肉芽肿病）Primarymediastina1（thymic）1argeB-ce111ymphoma（原发性纵隔（胸粮）大B细胞淋已痛）Intravascu1ar1argeB-ce111ymphoma（血管内大B细胞淋巴病）A1K-IargeB-ce11Iymphoma（A1K阳性的大B细胞油已晒

4、）P1asmab1asticIymphoma（装母细胞淋巴痛）Primaryeffusion1ymphoma（原发濠出性油已尊）HHV8D1BC1,NOS（HHV8阳性的D1BC1）vi.交界性大B细胞淋巴痼B-ce111ymphoma,Unc1assifiab1e,withfeaturesintermediatebetweenD1BC1andc1assica1Hodgkin1ymphoma（B细胞淋巴瘤未分型，其将征介于D1BC1和经弟彦奇金淋已瘤之间）High-gradeB-ce111ymphoma,withMYCandBC12and/orBC16rearrangements.（伴有MYC

5、和BC12和/或BC16重徘的高次别B细胞淋巴嗝）D1BC1形态学分类弥漫性大B细胞淋巴瘤(D1BC1)由大或中等大小的肿瘤性B细胞组成，可以细分为中心母细胞型，免疫母细胞型和间变型3类。表2形态学分类及特点关型形态特点中心母细袍型之导型(Centrob1asticvariant)早寓见.见于约80%的D1BC1的粉网e大任胞、胞质中等、Si形至卵圆细胭校、小春泡状的柒色质.2-3个小校仁(通常位于枝横处)免疫母维胞型变异型(Injnunob1asticvariant)此变体见于8-1B的D1BC10免侵母细胞中等到丰育的嗜越哇细泡质和一个突出箭位干中心的核仁。间变型一星若多形性大并修细胞(A

6、naPIaStiC)这种受体并不常见,约为3所有D1BC1提例C这种间变性体的将江是大的多形性或奇异胞校的淋已痛细咆，容易见到坏死，有拄分会和“满天星-现象。D1BC1免疫表型D1BC1表达CD45和CD45泛B细胞标志物如CD20,CD22,CD79a和PAX-5。表面或胞质免疫球蛋白可变地存在。其他阳性标记物包括CD1O,BC16和BC12。表3免疫标记和频率林圮CD19OftenCD20OftenCD22OftenCD79aCD79bOftenPAX5OftenS1Gorcyto1G5O-75%fIgM更常见CD55-10%CD30可变地表达，多见子间变性形态的D1BC1CD1O30-6

7、0%BC1660-90%MUM135-65%Ki6740%MYC20-40%BC12OftenP53可变(dependingoncut-off)图2D1BC1,GCB亚型:a淋巴瘤细胞浸润淋巴结(H&E)b淋巴瘤细胞CD20阳性c许多肿瘤细胞GCET1阳性dMUM1染色阴性图3D1BC1,ABC亚型:a淋巴母细胞浸润淋巴结(H&E).b淋巴瘤细胞CD20阳性c许多肿瘤细胞GCET1阳性dMUM1核染色强阳性图4D1BC1,双表达，a淋巴瘤细胞浸润淋巴结(H&E)b淋巴母细胞CD20阳性c40%细胞显示核MYC阳性d淋巴瘤细胞BC12强阳性D1BC1分子遗传学特征及发病机理近年来，随着基因芯片技

8、术和免疫组化技术的发展，将D1BC1分为生发中心型(GCB)和非生发中心型(non-GCB)两类。基因表达分析显示，t(14;18)(q32;q21)易位累及bc1-2基因，只见于GCB型。3q27易位累及bc1-6,可见于30%40%的D1BC1oMYC基因在D1BC1中重排率为10%-15%oD1BC1的分子发病机制主要涉及BC16,BC12和MYC的重排，最终导致生发中心细胞或B细胞起源的恶性克隆性的转化和扩增。基因表达分子分析将D1BC1分为3个主要亚型-生发中心B(GCB)D1BC1,活化的B细胞样(ABC)D1BC1和原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMB1)o图5在癌症数据库的体细胞突变

9、登记目录中弥漫性大B细胞淋巴瘤中50个突变最多的基因表4D1BC1的生发中心B细胞样(GCB)和活化B细胞样(ABC)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMB1)亚型的遗传损伤概述D1BCT亚型起源细犯重现性易位是常见的基因组畸变最常见的体细胞突变显著特点t(14i18)(q32;+Iq,+2p16染色质重型前后发q21)(RE1),+7q,+(EZH2r112r良好,中IGHV-BC12,12q(MDM2),+MEF2B,EPSOOf3年GCB心20%-45%;涉13q31CREBBP),TP53,总生B及MYC的-1p36BC16调控区和其存率细8q24重4.(TNFRSF14),他异常体细胞超突

10、约胞20%;涉及-10q23(PTEV),变目标80%BC16的3q27-13q34(ING1),重排，10%-17p(TP53)涉及BC16三体3(FOXP1t二三员重塑标准的3q27重排.AFOJZ),+18q21(.皿2,EP300.免疫25%;涉及(BC12,CREBBP),BCR化疗ABC后MYC的8q24NFATC1),+19q13信号和NF-KB信号后疾生重排，5%(SPIB),-6q21通裕(TNFAIP3,病复发(PRDM1).-6(fi3CARD11tCD79B,发风中(TNFAIP3),MYD88,TRAF2,院录心-9p21(CD424),TRAF3,TRAF5,高,3

11、B-17p(TP53)IAP3K7,不细Tnfrsfiia,存胞ITPKB),PRDNf1r率为BC16监管区域和45%其他异常的体细胞突变的目标，TP53三涉及BC16SOCS1TNFA1P3,2p16(RE1),4预后胸的3q27重排，SZ4T6,Ba6调控9p21(JAK2,=-二.=30%;16p13重区域和其他JSDD2C),-6q233-PMB1B排干扰CIITAASHM目标(TNFAIP3),-三三细和SOCS1,16p13(SOCS1)存二他40%-45%97%注：ABC=活化的B细胞样，BCR=B细胞受体，D1BC1=弥漫性大B细胞淋巴瘤，GCB二生发中心B细胞样，PMB1二

12、原发性纵膈B细胞淋巴瘤D1BC1治疗根据疾病不同分型和分期，选择相应的治疗方案，常见的联合化疗组合有：1、RYHOP加入抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和泼尼松；2、RfCVBP（利妥昔单抗，多柔比星，环磷酰胺，长春地辛，博莱霉素和泼尼松）；3、DA-EPOCH-R（剂量调整的依托泊甘，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺和多柔比星与利妥昔单抗）；4、Obinutuzumab（GA101）-CH0P）；目前正处在对D1BC1进行精确治疗的时代，其中亚型特异性治疗将是第一步，高度选择性地针对不同的细胞通路的治疗可为利妥昔单抗时代化疗失败复发患者提供希望。D1BC1预后预后指数（

13、NCCNIPD因素分数年龄（岁）40-60160-7527531DH（标准化比值）1-3132AnnArborIII-IV期1结外病变（骨杷.中枢神经系统，帏，肝和胃肠道）1Performancestatus21根据以上标准分为四个级别：低危OT分，低中危2-3分，中高危4-5分；高危26分表6总生存率影响因素比对指标息生存率（os,月）IPIHi/Hi-IIPI1o/1o-I言MYC-R+低MYC-R-5O%低P5350%高CD5+D1BC1低CD5-D1BC1言注：doub1ehit1ymphoma（DH1,双打击淋巴瘤），doub1eexpression1ymphoma（DE1,双表达淋巴瘤）此外CD37阳性预测D1BC1生存率明显提高,优于其他GCB-D1BC1预后因素。GCB和ABC-D1BC1中CD37丢失是R-CHOP耐药的重要危险因素。具有MYC/BC12共表达的D1BC1患者表现出差的预后和高风险的基因表达特征。CD30的表达定义弥漫性大B细胞淋巴瘤的一个新亚组，具有良好的预后和独特的基因表达特征。