女性生殖内分泌疾病复发性流产诊疗规范.docx

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1、复发性流产诊疗规范一、概述流产(abortion)通常指妊娠不足28周且胎儿体重不足IOOOg而终止者。由于妊娠2028周且胎儿体重在5001000g的流产，胎儿有存活的可能,也称为“有生机儿”；因此，美国等把流产定义为妊娠不足20周而终止者。流产分为自然流产和人工流产两大类。自然因素导致的流产称为自然流产(spontaneousabortion,miscariage),机械或药物等人为因素终止妊娠者称为人工流产(inducedabortion)。复发性流产(recurentspontaneousabortionzRsA)指连续3次或3次以上自然流产者。有学者建议，将连续2次或2次以上自然流产

2、作为复发性流产的诊断。他们认为2次流产后再次流产的概率与连续3次流产后相同。国内、外对于大量复发性流产患者进行回顾性研究发现，发生2次自然流产和3次以上进行的病因检查中，所查出疾病的发病率基本相同。因此，发生2次连续的自然流产后即进行病因检查是必要的，特别是对于高龄妇女和原发性、复发性流产，这样可以尽早地找到可能的原因，并针对病因进行治疗，以减少再次妊娠失败给患者带来的身心伤害。大部分复发性流产发生在妊娠早期，尽管腹痛和阴道出血等流产症状可能出现在10周之后，但妇科超声可识别出胚胎的生长终止于妊娠10周之前。有相当一部分复发性早孕期流产与胚胎的非整倍性相关，而胚胎的非整倍性与偶然发生的流产关系

3、更加密切。小部分复发性流产发生较晚，但一般不会晚于1516周。二、流行病学据估计，人类妊娠中自然流产的发生率为50%60%,使用B-HCG检测可发现30%40%的受精卵在着床后很短时间内即停止发育，因此这类患者的流产仅仅表现为月经稍延迟、经量增多，有时就是正常月经来潮，从而临床难以确认。有明确停经史、腹痛、阴道出血等典型症状的自然流产的发生率为10%15%。复发性流产(recurentspontaneousabortion,RsA)是临床上较常见的妊娠合并症。若将复发性流产定义为连续3次或3次以上、妊娠20周以前的自然流产，其发生率占所有育龄妇女的1%2%;但若将复发性流产定义为连续2次或2次

4、以上、妊娠20周以前的自然流产，其发生率则上升至5%。自然流产的发生率与男女双方年龄、孕次有关。女方年龄2024岁，自然流产率为8.9%；当女方年龄30岁后，自然流产率开始上升，45岁以后，自然流产率上升至74.7%o随着女方年龄增加，卵巢功能逐渐衰退，优势卵子减少，胚胎染色体异常发生率增加，子宫环境及激素水平不利于胚胎的继续维持。另外，年龄19岁也是流产的危险因素之一。自然流产的复发风险随着流产次数的增多而增加。第一次妊娠时，自然流产发生率为11%-13%;有一次自然流产史者，流产率为13%17%;2次自然流产后，流产的复发风险约为第1次的3倍，发生率达38%;有4次以上流产史者，如得不到适

5、当治疗，多数再次妊娠流产。随着男方年龄的增长，40岁(有研究认为是35岁)以后，流产风险逐步增加，可能与精子自身基因突变或非整倍体的概率增加、精子质量下降有关。三、病因复发性流产病因复杂，主要包括染色体异常、子宫解剖异常、感染因素、内分泌异常、血栓前状态、免疫紊乱等。其中40%60%患者病因不明，临床上称为“原因不明性复发性流产“。近年来的研究表明，原因不明的复发性流产大部分与免疫功能异常有关。(一)染色体因素染色体异常是早期复发性流产的主要原因，包括患者夫妇染色体异常和胚胎染色体异常。流产物常为空孕囊或结构异常的胚胎。1夫妇染色体异常正常人群中染色体异常的发生率为0.5%,复发性流产患者夫妇

6、一方出现染色体异常的发生率为2%8%,其中女方染色体异常发生率高于男方2倍。常见的夫妇染色体异常有平衡易位，其中相互易位(reciproca1trans1ocation)最多,约占65%,其次为罗伯逊易位(Robertsoniantrans1oca-tion),约占35%。由于平衡易位携带者自身无明显的遗传物质丢失，所以表型正常。但在生育下一代时，其生殖细胞在减数分裂过程中会产生遗传不平衡的配子，由于破坏了基因之间的平衡，引起胚胎发育障碍,造成流产。遗传学统计，若夫妇一方为平衡异位，下一次妊娠时，胚胎染色体正常者占1/18,携带者占1/18,其余均不正常。2.胚胎染色体异常据统计，46%54%

7、的自然流产与胚胎染色体相关。流产发生时间越早，胚胎染色体异常的发生率越高，在早期流产中胚胎染色体异常约占53%,晚期流产中约占36%o胚胎染色体异常包括数目异常和结构异常，以数目异常多见。数目异常包括染色体三体、X单体和常染色体单体等。结构异常主要是染色体易位、嵌合体等，染色体倒置缺失和重叠也有报道。近年来，在动物研究中发现，有一些单基因突变可以直接导致胚胎死亡，这类基因也称“致死基因“。（二）子宫解剖结构异常子宫解剖异常导致的复发性流产占12%-15%,包括各种子宫先天畸形、宫腔粘连、子宫肌瘤或子宫腺肌症以及宫颈功能不全等疾病。这些因素导致的复发性流产大多为晚期流产（常发生于13孕周后）或早

8、产，流产时胚胎组织比较新鲜。若相关解剖结构异常未得到纠正，流产的复发率较高。1子宫畸形子宫畸形的种类多，与流产相关的主要有纵隔子宫、双角子宫、单角子宫及子宫发育不良。在众多的子宫畸形中，以纵隔子宫最常见，约为75%,也最易致生育失败，妊娠流产率为26%94%O纵隔子宫是双侧副中肾管融合后，纵隔吸收的某一过程受阻所致。纵隔黏膜血管呈放射状，血液供给不足，孕卵着床于纵隔，结缔组织可造成蜕膜与胎盘形成不良引起流产。纵隔肌纤维多，不协调地收缩也可引起流产。纵隔子宫可伴有宫颈肌肉与结缔组织比例失衡，使宫颈功能不全的发生率高，增加晚期流产或早产的机会。此外，纵隔子宫的雌、孕激素受体缺乏，易引起子宫收缩。双

9、角子宫是两侧副中肾管未完全融合所致。双侧部分或完全分离的内膜腔连于一个宫颈。双角子宫约占子宫发育异常的25%o按Butram分类，在宫颈内口处分开为完全双角子宫;在宫颈内口之上任何部位分开为不全双角子宫。子宫双角距宫颈内口远近不一，双角分离的程度也不相同。双侧宫角之间有位置不同的交通。双角子宫妊娠结局较差，流产率28%-61%,早产率14%30%o单角子宫是因一侧副中肾管未发育而成，占子宫发育异常的1%2%。单角子宫多位于右侧，原因不明。65%单角子宫合并残角子宫。单角子宫只有一侧子宫动脉，血液供应不足，内膜受体缺乏;发育不良的子宫腔狭小，妊娠后宫腔压力大，易发生中孕期流产及早产，流产率为21

10、%48%,较双角子宫与纵隔子宫流产率低。2 .宫腔粘连（intrauterineadhesion,IUA）是指子宫腔相互粘连，见于各种原因所致的子宫内膜和肌层损伤。临床表现为月经减少，甚至闭经及流产、不孕等症状。正常情况下，子宫腔的前后壁紧贴，因内膜完整，不会发生粘连。月经时，子宫内膜功能层剥脱，基底层仍保持完整，也不会发生粘连。任何创伤引起子宫内膜基底层脱落和损伤均可致子宫壁相互黏着形成粘连。导致损伤的因素有:物理或化学因素对内膜的直接损伤（吸宫术、刮宫术、电切、电凝、微波、激光、热球、冷冻、射频、化学腐蚀等）；子宫内膜结核;子宫血管的结扎、栓塞;盆腔放射治疗。其中，以器械对内膜直接损伤引起

11、的宫腔粘连最常见。重度宫腔粘连常导致不孕，轻、中度宫腔粘连与流产的关系密切，可能与宫腔变形、内膜受损、血液供给不足、蜕膜与胎盘形成不良和宫腔狭小有关。3 .宫颈功能不全宫颈功能不全是先天或后天性宫颈内口形态、结构和功能异常引起非分娩状态下宫颈病理性扩张的现象，是引起晚期复发性流产、早产的重要原因。妊娠妇女宫颈功能不全的发生率为0.05%0.8%,初产妇少见，多见于经产妇。发病原因包括以下几点。（1）分娩损伤：自然分娩、助产或剖宫产术时都可能造成宫颈内口损伤,如急产、巨大儿、子宫口未开全行臀位牵引术、产钳术等。有研究发现，宫口开大5cm以上行剖宫产术时，子宫下段切口低有可能对宫颈功能造成影响，建

12、议胎头下降宫口开大行剖宫产术时，下段切口的位置稍高为宜。中期引产时由于宫颈不成熟，弹性差，当宫缩过强时，容易造成宫颈损伤。（2）人工流产时扩张宫颈粗暴。早孕人工流产时,应该按照扩宫棒的标号，由细到粗轻柔地逐渐扩张，否则容易损伤宫颈，造成创伤性宫颈功能不全。（3）宫颈锥形切除术后。宫颈锥切术后是否引起宫颈功能不全，与锥切术后颈管的长短有关。（4）宫颈发育不良。先天性宫颈发育不良，宫颈的胶原纤维减少，胶原/平滑肌的比率降低，致使宫颈维持宫内妊娠物的能力降低。有研究认为，孕期服用己烯雌酚的孕妇所生女婴发生宫颈功能不全的比例高，可能与己烯雌酚通过胎盘，影响宫颈胶原纤维的构成有关。4 .子宫肌瘤并不一定

13、都引起流产，主要受肌瘤大小和位置的共同影响。有时肌瘤较大的也能正常妊娠和分娩，但有时肌瘤很小却能引起不孕或流产。肌瘤导致流产的机制包括:肌瘤使宫腔变形、刺激子宫肌肉的收缩;肌壁间肌瘤影响子宫内膜基底层的血供，子宫内膜血循环障碍可导致内膜组织成熟障碍、内膜增生、糜烂，从而影响孕卵着床发育;黏膜下肌瘤有出血、糜烂甚至坏死，可引起月经过多，影响孕卵着床。（三）感染因素女性生殖道多种病原体感染均可引起自然流产。能引起复发性流产的病原体往往持续存在于生殖道，但很少产生症状，这些病原体能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前。常见的病原体有支原体、衣原体、弓形虫、淋球菌、单纯疱疹病

14、毒、风疹病毒、巨细胞病毒等。解胭支原体和人型支原体是生殖道感染的常见病原体，主要通过性传播。当解赧支原体感染宫内胚胎和羊膜时，解胭支原体产生的磷脂酶A、磷脂随C,使细胞膜中游离的花生四烯酸释放，而后者是合成前列腺素的必需前提物质，引起宫缩，导致流产。解胭支原体能在妊娠全过程定位于滋养细胞内增殖，并可诱发相应细胞结构的改变，以至于干扰胎儿的正常发育。巨细胞病毒（CMV）和疱疹病毒（HsV）可引起早期胚胎组织染色体着丝粒点结构畸变和染色体数目变异，染色体着丝粒点结构和染色体数目变异之间具有相关性，即若染色体着丝粒点畸变率增高，染色体数目变异也随之增多，而染色体畸变是引起胚胎异常的主要原因。若育龄女

15、性在孕前或孕早期感染上述病毒，可导致早期胚胎组织细胞染色体分裂异常，从而引起流产。此外，解腺支原体及沙眼衣原体感染会影响男方精液质量，与习惯性流产的发生有一定的相关性。（四）内分泌异常内分泌异常所致的复发性流产占12%15%,主要为妇科内分泌异常，如黄体功能不全、多囊卵巢综合征、高催乳素血症等，严重的内科内分泌紊乱也可导致流产，如糖尿病、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减低等。1黄体功能不全在内分泌异常所致复发性流产中，黄体功能不全发生率占20%60%。黄体中期孕酮值低于28.62nmo11,或子宫内膜活检与月经时间不同步，相差2天以上，即可诊断为黄体功能不全。孕酮分泌不足可引起妊娠蜕膜反应不良，影

16、响孕卵着床发育，导致流产。2 .多囊卵巢综合征（PCOs）在内分泌异常所致复发性流产中，多囊卵巢综合征的发生率高达58%,其中有56%的患者呈黄体生成素（1H）高分泌状态。多囊卵巢综合征是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，其主要内分泌特征包括雄激素过高、1H升高、促性腺激素比例失常以及胰岛素抵抗等，这些内分泌异常，尤其是雄激素和1H升高，会导致卵子和子宫内膜异常，影响胚胎着床而导致流产。3 .高催乳素血症高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能,使黄体期缩短，孕酮分泌不足。高催乳素血症还会影响子宫局部催乳素（PR1）水平，影响胚胎发育，造成流产。4 .甲状腺功能紊乱甲状腺功能亢进或低下均可引起流产，抗甲状腺抗体被认为是流产风险增高的标记物。甲状腺功能紊乱常伴有生殖内分泌异常，如排卵障碍和黄体功能不足;早期妊娠代谢对甲状腺