女性生殖内分泌疾病常见女性青春期生殖内分泌疾病诊疗规范.docx

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1、常见的女性青春期生殖内分泌疾病诊疗规范青春期是由儿童期末过渡到性成熟期的一个阶段，是从性器官开始发育、第二性征出现至生殖功能完全成熟、身高增长停止的时期，是每个人生长与发育的关键时期，其起止时间在1019岁。青春期变化是下丘脑-垂体-性腺内分泌轴的功能逐渐成熟完善过程的表现。这一时期出现的青春期生殖内分泌疾病多与性腺轴功能未完善或先天性发育异常有关，常见的有性早熟、青春期延迟、青春期功能失调性子宫出血、多囊卵巢综合征、闭经等。第一节性早熟一、概述及定义正常女性青春发育的启动在814岁，是下丘脑脉冲分泌促性腺激素释放M(gonadotropinre1ea-SinghormonezGnRH)激活下

2、丘脑垂体性腺轴(HPGA)的过程。下丘脑分泌GnRH的神经元被激活的机制仍未十分明确。至今为止,人们一直确认，营养、遗传与青春发动之间具有固有的联系，青春发动及初潮呈现均需要有临界体重和总脂重量。近年来，人们发现，青春发育的启动过程是分泌GnRH的神经元受多种细胞因子网络性激活的结果,这些细胞因子包括有胰岛素样生长因子(Insu1in-Iikegrowthfactor,IGF-I)转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)、瘦素、神经肽Y和兴奋性氨基酸等。女性性早熟是指女孩在8岁前呈现第二性征的病变。二、分类及病因性早熟按病因和发病机制不同，可分为:促性腺激素释放

3、激素(GnRH)依赖性性早熟，又称为真性性早熟、中枢性性早熟(Centra1precociouspuberty,CP)或完全性性早熟，其发动缘于下丘脑分泌GnRH的神经元(GnRH发生器)脉冲释放GnRH,过程呈进行性;非GnRH依赖性性早熟，又称为假性性早熟或外周性性早熟(Periphera1precociouspubertyzP),其性早熟的发生是外周源性(性腺、肾上腺或外源性）雌激素作用的结果，但促性腺激素处于低水平;与完全性中枢性性早熟相对的则是不完全性中枢性性早熟，简称为单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早发育和单纯性早初潮。在女性性早熟中，92%以上的中枢性性早熟为ICPo器质性中枢病变

4、常见于小年龄患儿（6岁以下），其发育进程多较迅猛。女孩性早熟分类和病因鉴别诊断见表IO-Io表10-1女性性早熟的病因鉴别诊断GnRH依赖性特发性中枢神经系统异常先天性蛛网膜网肿、脑积水、下丘脑异（错）构瘤、中隔-视神经发育不良、鞍上囊肿获得性（脑炎、脑脓肿后、外伤或颅内手术后、全身化疗后、头颅区放射治疗后）肿瘤（分泌GnRH/1H的肿瘤、星形细胞瘤、胶质瘤和（或）伴神经纤维瘤）继发于长期性笛体激素接触可逆性病变位或致颅压升高病变（包括脑水肿）其他原发性甲状腺功能减低症继发于长期接触性铅体激素和某些遗传代谢病的一部分非GnRH依赖性同性性早熟（女性副性征）McCune-AIbright综合征自

5、律性卵巢囊肿卵巢肿瘤（颗粒细胞-卵泡膜上皮细胞、畸胎瘤、绒毛膜上皮瘤-癌、环状小管性索瘤-伴PeUtZ-JePher综合征）产生雌激素为主的肾上腺皮质瘤异位分泌HCG的肿瘤外源性雌激素摄人（避孕药、有性激素作用的中药制剂、外用药自体用药或间接异体接触）异性性早熟（男性副性征）先天性肾上腺皮质增生征分泌雄激素为主肾上腺皮质肿瘤分泌雄激素的卵巢肿瘤（1eydig细胞瘤）外源性雄激素摄人特发性多毛多囊卵巢综合征不完全性（部分性）早熟单纯性乳房早发育单纯性阴毛早发育单纯性早初潮三、临床表现第二性征在正常青春发育前年龄（8岁以前）出现，但其程序与正常青春期相似，而整个成熟过程所跨越的年限却有很大个体差异

6、。1乳房发育一般为首先表现，50%以上患儿先一侧发育，并开始时会有轻触痛，会被误为有钝性损伤或炎症。CP重要特征是发育呈进行性。2 .生长加速乳房开始发育后半年左右，大多数患儿开始身高突增，有10%15%发生在初潮当年。3 .性毛阴毛则多在乳房Tannern1期后期出现，同时阴道黏膜色变深，小阴唇发育着色，有明显阴道分泌物。腋毛多在乳房NV期时才出现。4 .初潮一般在骨龄12岁后呈现，其后12年往往并不一定有准确规则的周期。以上过程呈进行性直至达到完全性成熟而具备生育能力是CP的重要特征，亦是与非GnRH依赖性早熟的重要鉴别之处。青春期生长具其独特方式，它与成年身高有重要关系。身高生长速度突增

7、是青春期重要特征，但在青春中后期继生长加速后生长开始减速，尤其初潮呈现后则发生明显减速，至骨龄214岁后生长速度不超过2cm年，至骨舐完全闭合。加速-减速-停止生长是青春期特有的生长模式。从发育开始至达到最终成年身高，女孩在整个青春期约获得身高25-30cmO性早熟的生长方式与正常青春期是相似的，但由于开始发育年龄提前，其发育开始时的基础身高低于正常发育者，同时因性激素作用使骨龄成熟加速而超越年龄，致骨舐提前融合而提早停止生长，使最终成年身高不能达到遗传应有身高。CP因生长加速，性征和初潮早现等问题与同龄人的差异可带来心理问题，但是其性心理并不会早熟，因而几乎不会有自发的性行为早现。由下丘脑、

8、垂体器质性病变引起的CPz除了有性早熟的表现外，还伴有颅脑肿瘤、炎症等其他相应的临床表现。P的发生是外周源性（性腺、肾上腺或外源性）雌激素作用的结果。患儿可出现第二性征发育及月经来潮，但多为无规律性、无排卵性;外周血雌激素水平可升高，但促性腺激素处于低水平。McCune-A1bright（MAs）综合征是女性外周性性早熟的较常见病因，本征为G蛋白偶联受体的G蛋白亚基的基因“激活”性突变所致。临床有三大特征:外周性性早熟;骨多发性囊性纤维发育不良;皮肤咖啡色色素斑。卵巢实体肿瘤病理属性腺基质瘤的有颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤及环状小管性索瘤，瘤体分泌雌激素引起同性性早熟;病理属类固醇细胞瘤的有脂细胞

9、瘤和分泌雄激素的1eydig细胞瘤，表现为异性性早熟，大部分为良性。少数含内分泌腺组织的卵巢畸胎瘤也可引起性早熟。环状小管性索瘤可发生囊性变而在B超上需与卵巢囊肿相鉴别，肿瘤切除后发育的第二性征会全部消退。外周性性早熟另一常见原因为误服避孕药，但常问不到确切病史。临床特征为乳晕深着色，但乳房大小一般不超过Tanner1n期。大、小阴唇均深着色，黏膜水肿增厚，分泌物多，并可有“撤退性”阴道出血。随出血后1个月左右乳房退缩至青春前期状态，是与卵巢病变所致外周性性早熟重要鉴别之处。四、诊断及鉴别诊断（一）病史需注意第二性征出现时间，是否进行性以及各第二性征出现的先后顺序是否符合女性青春发育一般规律（

10、如乳房先发育，继之乳晕发育着色伴阴道黏膜色转暗红，小阴唇着色、有分泌物以及阴毛、腋毛呈现，最后才呈初潮）。可能接触过的外源性性铅体制剂（包括外用药、中药）。头颅外伤及中枢感染史和其他中枢神经系统症状。以往生长情况和智力（原发性甲状腺功能低下可发生中枢性早熟），第二性征出现后有无生长加速（有加速是CP重要特征，应尽量取得具体数据）和家族中青春发育年龄（母-女的初潮年龄有相关性）。（二）体检乳房发育按Tanner分期，并应注意乳晕色素和乳晕发育状况，如在乳房开始发育时已有色素过度增深则提示短期内血循环中有过较高的雌激素水平（包括外源性以及卵巢自律性分泌），这些患儿往往伴外阴呈雌激素过多表现，包括处

11、女膜和小阴唇增厚（水肿感），分泌物多，但与乳房发育期不相称（往往仅Tanner11山期）。有了B超检查后，己可以免除肛指检查有无盆腔肿块。身高、身体比例和体重测量可判断有无生长加速或原有生长迟缓，但除用年龄参照值判断身高外，按骨龄判断身高的标准差评分（SDS）对判断性早熟儿生长状况更重要。应注意甲状腺大小以及有无甲状腺功能低下的体征。（三）辅助检查1性腺轴激素检查基础的FsH、1H、E2均升高至青春期值时，对CP诊断已有佐证意义。但是，青春早期时基础的FsH.1H、E2可在青春前期值范围内，因此，需进一步做GnRH激发试验。GnRH激发试验对CP诊断至关重要，但对诊断CP的界定值则因实验测定方

12、法有差异。以多克隆抗体的放射免疫法测定时，1H激发峰值12U15U/1提示CP,而用化学发光法测定1H5.0U/1时，对CP已有诊断意义。FSH的激发值往往不稳定，而且青春前期也可以被激发而升高，因此，GnRH激发后仅FsH升高诊断意义不大。1H升高是CP的重要特征，除1H和FSH激发峰值的绝对值外，需1H/FsH0.61对CP才有诊断意义。反之，如仅FsH升高为主，FsH/1H1则可提示为不完全性CPo如用免疫放射法则有认为1H激发峰值15U/1时才考虑CPoGnRH激发试验虽对CP诊断是重要的依据,但是,在CP极早期GnRH激发也可以呈阴性结果。此时应进行随访，若副性征不消退则可在36个月

13、后复查。GnRH类似物也同样能用之进行激发试验（虽然不推荐于常规诊断应用），对CP诊断的判断值与用天然GnRH类同。两者不同之处是GnRH类似物激发作用更强，但其激发达峰时间迟于用GnRH激发；GnRH激发达峰时间在30min左右，GnRH类似物激发在6012Omin达峰，并可持续至次晨。激发试验时E2在GnRH激发后次晨才升ijo阴道涂片观察脱落阴道上皮细胞青春前期以底层细胞为主，几乎无表层细胞。青春发动时中层细胞比例首先增多，继之可见表层细胞，其比例随血E2水平增高而增高。青春早期，当用普通放免方法测定血E2尚未见升高时，阴道上皮细胞已能较好地反映卵巢分泌E2水平。表层细胞10%时，提示血

14、E2水平已超出青春前期。同样，在性早熟治疗过程中，该检查对疗效监测作用可较E2敏感。2 .骨龄(BA)骨骼成熟度可反映机体暴露于性腺类固醵激素的时间及程度，如单纯肾上腺功能早现或单纯乳腺过早发育，其BA常在正常范围内或仅有轻度提前到正常上限。明显的BA提前常提示进行性性早熟。甲状腺功能低下引起的性早熟以生长迟缓及BA落后为特征。因此，追踪BA对性早熟病因的判断、治疗疗效及生长预后的评估是必要检查。BA超过生活年龄1岁以上可视为提前，超过2岁则视为明显提前。BA判断后可按之预测成年身高，但预测值BA8岁以下的误差大于8岁以上。3 .盆腔超声检查中枢性性早熟时卵巢容积对称性增大，而且随青春成熟度而

15、增大。卵巢容积Im1可提示进人青春期，但青春早期容积与青春前期可有重叠，至青春中期才显著增大。B超观察最大卵泡直径，任一侧卵巢有4个以上直径24mm的卵泡可示性腺轴已进入青春发动。卵泡大小可比卵巢容积更能反映卵巢发育状况。卵泡大小除对CP有诊断意义外，还是在性早熟治疗监测的有意义指标。MAs患者可有卵巢增大，并有明显的卵泡囊肿。若宫体长度3.5Cm时，可确定子宫已进人发育状态，并因肌层增厚而从管状变为琵琶状。子宫和卵巢同时呈发育表现，对CP诊断有重要意义。但仅子宫大而卵巢无发育表现，则需考虑为外周性性早熟，尤其内膜明显增厚者。单凭子宫和卵巢B超所见对CP没有独立诊断意义,需结合其他指标综合判断

16、04 .CT和MR1头颅CT和MRI检查对发现中枢器质性病变是重要诊断工具。对已确诊CP的女孩，年龄在6岁以下或发育进程过于迅猛时，应做鞍区的CT或MR1检查。MR1检查(伴加强)的敏感度高于CT,尤其对鞍区的异构瘤。也有发现CT所见垂体高度对CP有诊断意义，因发育时垂体分泌FsH,1H的细胞处活动状态，垂体较青春前期增大。青春期女孩垂体平均高度不超过9mm。CP患儿垂体高度大于青春前期1.2mm,提示其垂体性腺轴的过早活动。因此，如早熟者做CT/MRI检查示垂体较饱满或大，较青春前期增大时，不宜轻易诊断垂体瘤，而应密切结合临床和影像学改变作出正确诊断。综上，CP的诊断应依靠病史、体检和以上各诊断手段的综合判断。对诊断模糊时，随访是有用的手段