最新：肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版).docx

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1、最新：肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心最新数据统计 表明原发性肝癌的发病率位列我国常见恶性肿瘤的第四位、病死率的 第二位。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma , HCC )占原发性肝 癌的75%85% (本共识中的“肝癌”仅指HCC )。乙型肝炎病毒 (hepatitis Bvirus, HBV )感染引起的肝硬化是我国肝癌最为重要的 危险因素，但近年来非酒精性脂肪性肝病导致的肝癌呈逐渐上升趋势。 目前,外科根治性治疗仍然是肝癌最有效的治疗手段，早期肝癌患者适 合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗

2、，中位生存期可超过 5年。然而由于肝癌起病隐匿，导致我国肝癌患者初诊时70%以上已 处于中晚期，失去了外科根治的机会。并且，肝癌术后复发率较高，5 年内总复发率高达70%左右，复发后大多失去再次手术治疗机会。因 此，目前系统抗肿瘤治疗，尤其是基于免疫节点抑制剂(immune checkpoint inhibitors , ICIs )的联合治疗,已成为不可切除肝癌最 常用和最主要的治疗手段。2007年，索拉非尼成为肝癌首个获批的一线治疗靶向药物。自2018 年后，更多靶向药物如仑伐替尼、阿帕替尼和多纳非尼等陆续上市。 近年来，随着对肿瘤免疫学的深入探索,ICIs的临床应用开辟了肿瘤 治疗新局面

3、。以ICIs为基础的联合治疗模式在肝癌治疗中不断获得新 的突破，进一步提升了肝癌患者的临床获益。ICIs包括程序性死亡蛋 白-1 ( programmed death-1 , PD-1 )抗体、程序性死亡配体-1 (PD-L1 )抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 ( cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 , CTLA-4 )抗体等。其中 PD-1 抗体包括纳武利尤单克隆抗体(简称单抗)(Nivolumab)、帕博利 珠单抗(Pembrolizumab ).信迪利单抗(Sintilimab ).卡瑞利珠 单抗(Camrelizumab )、替雷

4、利珠单抗(Tislelizumab ) x特瑞普 禾IJ单抗(ToriPaIimab)、派安普利单抗(Penpulimab )等;PD-L1 抗 体包括阿替利珠单抗(Atezolizumab )、度伐利尤单抗(DUrVaIUmab)、 恩沃利单抗(Envafolimab )等；CTLA-4抗体包括伊匹木单抗(Ipilimumab )和替西木单抗(Tremelimumab ) o近来，原发性肝癌诊疗指南(2022年版)和2022版中国临床肿 瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology , CSCO )原发性 肝癌诊疗指南中均对肝癌免疫治疗进行了推荐。然而，因

5、篇幅所限， 论述相对简略，难以完全满足临床应用的需要。本共识以ICIs为核心， 聚焦于ICIs联合疗法的肝癌临床应用原则与方法 包括治疗方案选择、 围手术期应用、转化治疗、适宜/禁用人群选择、疗效评估及不良反应 管理等方面。在基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学 科中国专家共识(2021版)的基础上，结合最新研究进展和专家经 验总结归纳出翔实的临床应用细则，最终修订完成了肝细胞癌免疫 联合治疗多学科中国专家共识(2023版)，为ICIs在肝癌治疗中 的全程管理提供参考。一.方法学本共识参考国家卫生健康委员会原发性肝癌诊疗指南（2022版）， 采用 GRADE （ Grading of

6、Recommendations , Assessment, Development and Evaluation ）证据评价和推荐意见分级系统，分 为5个证据级别（1 5 ）和3个推荐强度强推荐（A级）、中等强度 推荐（B级）和弱推荐（C级）。同时针对目前缺乏临床研究证据， 但临床实践中经常遇到和亟待解决的问题使用Delphi法得出专家共 识强度来确定推荐意见。Delphi法，又名专家意见法,采用函询调查 的形式，依据系统的程序，采用匿名发表意见的方式，通过多轮次调 查专家关于共识有关问题的看法，再反复征询、归纳、修改和统计处 理，最后汇总成专家意见作为结果。本共识Delphi法流程如下：（1

7、 ）汇总共识草案中缺乏临床证据的问题。（2 ）组建专家团队。（3 ） 第一轮讨论：确定争议问题（电子邮件等方式）o （4）第二轮讨论: 回顾汇总问题，开始形成共识；前两轮讨论通过定性分析，为后续讨 论提供依据，并通过开放式问题或李克特量表对问题进行澄清。（5 ） 第三轮讨论：要求专家组修正/回顾判断，在本轮讨论后形成共识。（6 ） 第四轮讨论（视前三轮讨论结果而定该议题是否进行第四轮讨论）： 要求专家小组对前述讨论中的异议做出最终判断，并说明理由。（7 ） 得出最后结论，使用标准统计分析工具进行分析，总结共识结果。有 效性到应答率影响，一致意见的程度应75% ,最终形成共识结论。此外，本共识针

8、对专家关于临床实践的偏好进行了补充调研，调研采 用选择题形式。二、肝癌的IClS治疗方案(-)免疫治疗一线方案1 .免疫治疗联合抗血管生成药物：IMbrave 150研究是一项国际多中心III期临床研究，阿替利珠单抗 联合贝伐珠单抗中位总生存期(median overall survival, mOS )可 达到19.2个月，中位无疾病进展期(median progress-free survival z mPFS )达至IJ 6.9 个月 z 客观缓解率(overall response rate , ORR ) 为30%o在中国亚组人群更具疗效优势，联合治疗组OS达到24.0 个月(表1

9、)。基于该研究，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration z FDA )和国家药品监督管理局(the National Medical Products Administration of China z NMPA )分别于 2020 年5月和10月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过 系统治疗的不可切除HCCo目前该方案为CSC0、美国肝病学会 (American Association for the Study of Liver Diseases ,AASLD )、欧洲肿瘤学( European Society for Medical O

10、ncology , ESMO )、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive CancerNetwork z NCCN ）、原发性肝癌诊疗指南（2022年版）等各大学会和指南的优先一线系统治疗推荐（证据等级2,推荐A）。表1肝细胞癌一线免疫联合治疗III期临床研究的疗效对比方案类别一线方案研究名称麻乐 分期用法用量免疫+犯向免疫+飒阿衿利珠不抗+贝伐珠冷抗伯迪利俱抗十 IBBO5（贝f蟠单抗类似物）/瑞利珠总抗+阿帕件秘忤西枷抗一度伐利尤单抗IMbraw I5wORIENT3 SHRT2KHTO EHlMAIAYA：eIII m m m阿衿利珠笊抗：I 20Omg触3周

11、I次，贝伐球笊抗： ISmgAg.每3周I次信迪利单抗：200mg,年3周次，IBI3O5： 15mgkg, 每3周1次利珠通抗：200mg,每2周1次,阿帕林尼：250mg.I次/d帏西木单抗：300 mg尔剂.度伐利尤单抗：I 5mg. 每4周1次方案类别联合组前 例数（例）中位总生存期（月）中位无进展应答率（%）生存期（月）（RECIST vl. 1）应答率(%)拉2(mRECIST)免疫，杷向免疫.免攻33638027239319.2 NR22.116.46.94.65.63.830.02l.0 (IRRCif估)20.0 (研究井评估)25.420.135.0E1)A： 2(CO.O

12、5, NMPA:2020.IO24.0 (IRRC ifft) NMPA：2021.0633.1FDs2O22.IO注I NRi未达到.IRRC：独立影像愣审委员会.FDAt美国食Iw药品监督管理局.NMPA：国家药品监督管理附,无相关数据ORIENT-32研究是一项国内开展的多中心III期临床研究。信迪利单 抗联合IBI305 （贝伐珠单抗类似物）的mOS虽尚未达到，但mOS 显著优于索拉非尼组，mPFS达到4.6个月，0RR为21% （ RECIST v1.1）（表1）。基于该研究，NMPA于2021年6月批准信迪利单 抗联合IBI305 一线治疗不可切除或转移性HCC z该联合治疗方案被

13、 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）、2022版CSCO免疫检查 点抑制剂临床应用指南以及2022版CSCO原发性肝癌诊疗指南 纳入一线治疗推荐（证据等级2,推荐A）。目前，亦有多项HCC 一线免疫联合治疗的III期临床研究正在开展， 详见附录表1。2 .免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors ,TKI）:多项免疫联合靶向治疗组合在肝癌一线治疗中开展临床探索。study 117研究（仑伐替尼联合纳武利尤单抗）及Keynote 524研究（仑伐 替尼联合帕博利珠单抗）均证实ICIs联合仑伐替尼在一线治疗中有较 好的肿瘤应答。Keynote 524研究结

14、果显示 基于mRECIST和RECIST v1.1标准的客观缓解率分别达到46.0%和36.0% , mPFS分别为9.3 个月和8.6个月，mOS为22个月，基于该研究进一步开展了该联合 治疗策略的III期确证性探索（Leap-002研究）,2022年ESMO会 议Leap-002结果公布，未达到预设的主要研究终点OS和PFSo COSMlC-312研究发现，卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗相较于索拉 非尼可显著延长肝癌患者的mPFS（ 6.8个月与4.2个月IHR= 0.63 , P = 0.001 2 ）,而 mOS 差异无统计学意义（HR = 0.90 , P = 0.438 ） （证据等

15、级3,推荐C）。III期SHR-1210-In-310研究证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比 索拉非尼一线治疗不可切除或转移性HCCf达到主要终点，2022年 ESMO会议公布基于RECIST v1.1评估的rOS和PFS分别为22.1 个月和5.6个月，ORR为25.4% ,均明显优于对照组，同时正在中国 及美国同步申请相关适应证（证据等级2 ,推荐A ）。2022年CSCO 肝癌指南将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗作为晚期HCC 一线治疗推荐， 将仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗作为III级专家推荐。以 上一线免疫联合治疗I期期研究/小样本临床研究的疗效数据详见附录表2o3 .双免疫联合治疗：HIMALAYA研究是全球多中心、开放In期研究，既往未接受过系统 治疗的不可切除肝癌受试者接受替西木单抗联合度伐利尤单抗双免疫 治疗,ORR 为 20.1 % （基于 RECIST v1.1 ） z mPFS 达至! 3.8 个月， OS达到16.4个月（表1 ）。2022 CSCO肝癌指南将度伐利尤单抗联 合替西木单抗（STRIDE方案）作为I级专家推荐（证据等级2 z推荐 B）o III期RATIONALE 301研究证实，在不可切除HCC 一线治疗中 替雷利珠单抗OS不劣于索拉非尼，mOS分别为15.9、14.1个月（HR= 0.85 , P= 0.039 8