最新：肠道微生态与新型冠状病毒感染.docx

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1、最新：肠道微生态与新型冠状病毒感染摘要肠道微生态通过微生物代谢物、微生物相关分子模式以及微生物与免疫细 胞之间的相互作用调节远端器官的免疫反应。由SARS-CoV-2引起的新型 冠状病毒感染(COVlD-19)可通过直接感染肠道或间接免疫对肠道微生态 产生影响，肠道微生态也可通过菌群多样性和特定微生物与病毒的相互作 用或者其产物对病毒产生影响。肠道菌群中青春型双歧杆菌等有益菌对 C0VID-19疫苗的抗体产生有促进作用，包括灭活疫苗和RNA疫苗。肠 道微生态紊乱对部分COVlD-19患者可产生长期影响，调整肠道微生态的 干预措施如粪菌移植对C0VID-19具有潜在有益的作用。人体栖息着大量的微

2、生物估计约有38万亿细菌约为人体细胞的10倍， 肠道是最密集和多样化的定植器官。肠道微生态在维持免疫稳态中起关键 作用。除了对肠道黏膜免疫系统，肠道菌群的某些组分和代谢产物可直接 作用于远端黏膜和免疫细胞，如呼吸道，从而提供对呼吸道感染的保护。 由SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒感染(CorOnaVinJS disease 2019 , COVID-19)疫情持续对全球公共安全和人体健康构成威胁，最近的研究证 实COVlD-19患者存在肠道微生态改变,本文就两者之间的相互影响进行 综述。1 COVID-19对肠道微生态的影响 COVlD-19感染患者除发热和咳嗽外，还经常出现胃肠道症状口

3、-2。在出 现胃肠道症状的重症C0VID-19患者的粪便标本中检测到SARS-CoV-2 核酸3。研究提示C0VID-19对肠道微生态的影响除通过呼吸道炎症后 的产物或免疫细胞间接影响外，也可以直接感染肠道细胞，影响肠道微生 态的稳定。SARS-CoV-2通过血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2 , ACE2)结合呼吸道上皮细胞，向下迁移到气道, 并进入肺泡上皮细胞。但呼吸道并不是SARS-CoV-2可以感染的唯一 部位，肠道也可能是感染的重要部位，因为肠道细胞表达高水平的ACE2 和跨膜丝氨酸蛋白酶25,它们已被确定为介导SARS-CoV-2感染

4、的两 种主要细胞表面分子。SARS-CoV-2感染会降低胃肠道中ACE2的表达 和循环血管生成细胞的数量，从而危及肠道内皮，导致肠道微生态失调， 进而影响宿主免疫反应和代谢7。虽然大多数C0VID-19相关胃肠道症 状较轻，但据报道，与无胃肠道症状的患者相比，有胃肠道症状的患者发 生重症C0VID-19的风险显著增加2。C0VID-19患者相关胃肠道症状 可能涉及多种潜在机制。首先，肠道黏膜的SARS-CoV-2感染导致极化 ACE2蛋白的内吞作用8,该蛋白是肠道膳食氨基酸稳态和先天免疫的关 键调节因子9,从而引发肠道炎症反应。由于SARS-CoV-2感染本身可 引发肠道炎症反应，ACE2的功

5、能障碍可能会加重炎症并导致肠黏膜损伤, 粪便钙调蛋白升高和胃肠道固有层淋巴细胞浸润增加10。其次，肠道上 皮SARS-CoV-2感染会损害ACE2的表达，这可能导致肠道微生态失调 8,10-11。SARS-CoV-2介导的肠漏可能导致血清中细菌脂多糖和肽聚 糖浓度升高，进一步加重胃肠道炎症12。体外动物模型实验也验证了ACE2的重要作用，通过与野生型对照小鼠相比，ACE2基因敲除小鼠的 肠道微生物群发生改变，并发生更严重的硫酸葡聚糖钠诱导性结肠炎； ACE2与氨基酸转运蛋白B形成异源复合物,控制肠道中色氨酸的摄取， 这种氨基酸通过mTOR途径调节抗菌肽的表达11 ACE2下调可导致肠 道对色氨

6、酸的吸收减少，并导致抗菌肽失调、肠漏和微生态失调13-14。SARS-CoV-2感染对肠道微生态间接影响的机制尚未阐明。He等14采 用纵向粪便多组分分析系统研究COVID-19患者肠道微生态系统的分子 表型改变，发现患者肠道蛋白质组的特征是免疫、蛋白水解和氧化还原平 衡紊乱，参与中性粒细胞脱颗粒和迁移的蛋白质表达和糖基化被抑制，而 蛋白酶表达和糖基化被上调；免疫球蛋白重链的可变区域下调，IgA重链 恒定区域的整体糖基化、IgG Fc结合蛋白和J链被糖基化；肠道有益菌数 量减少，细菌来源的有害代谢产物增多，这些代谢产物可能与多种疾病有 关；免疫球蛋白重链可变区域的减少可能与某些变形杆菌菌种增多

7、有关。 除上述潜在机制外，肺部炎症细胞因子增加和缺氧可导致病毒感染期间肠 道微生态失调15,部分C0VID-19相关胃肠道症状（如腹泻）与大量抗生 素的使用或食物摄入减少有关162肠道微生态对COVlD-19的影响正常的肠道微生态系统在维持宿主健康和免疫稳态方面起着重要作用。肠 道微生态的改变与COVID-19住院患者的严重程度和病死率增加有关17o 肠道柯林斯菌（c。IIinSeI可能通过产生熊去氧胆酸盐减轻感染和COVlD-19病情的加重18。而产丁酸盐的菌属被认为是健康的标志物， 与C0VID-19的严重程度呈负相关19。此外，在老年患者中发现重症 C0VID-19发病率相对较高也可能部

8、分解释为肠道微生物群多样性降低， 因为肠道菌群多样性与COVlD-19的临床结局之间可能存在联系20。- 项多变量分析证实了这一观点，肠道菌群的Shannon多样性指数与 COVID-19的严重程度显著相关21。尽管已观察到肠道微生态失调与 COVID-19严重程度之间的关联,肠道微生物群对COVID-19严重程度的 因果影响尚未完全阐明。肠道微生物组成的改变可通过多种机制影响胃肠道外的炎症反应。除微生 物易位外，肠道微生态还可通过其他机制缓解或加重病毒感染22。一方 面，病毒侵入部位的微生物产物可以与病毒结合，增强其稳定性和传染性； 另一方面，肠道微生态可以通过调节局部PH值和宿主免疫应答来

9、抑制病 毒侵入。鉴于肠道微生物群或其产物不太可能与呼吸道中的SARS-CoV-2 直接相互作用，它们对肺部感染的影响更有可能是由宿主免疫的间接调节 驱动23。研究发现肠道微生物群的改变可以刺激免疫系统释放细胞因子， 如白细胞介素(interleukin, IL)-邛、IL-2、IL-10、肿瘤坏死因子-O- 干扰素，这可能会加剧CoVlD-19的严重程度24。因此有研究认为，与 COVID-19相关的病死率主要是由细胞因子和趋化因子产生增强引起的， 导致病毒诱导的过度炎症反应，称为“细胞因子风暴”，促炎细胞因子的过 度产生可能会加重COVID-19的严重程度25。研究表明，有益菌群(如 产丁酸

10、盐的细菌)丰度降低可能会破坏调节性T细胞介导的抗炎作用26。同时，埃希菌和志贺菌富集可能导致全身炎症。此外，SARS-CoV-2感染 下调ACE2可能导致网状激活系统激活增加，从而导致全身性血管收缩和 全身炎症反应综合征27。3肠道微生态对新冠病毒疫苗的影响研究表明，肠道微生物群组成在调节对疫苗的免疫反应中起着至关重要的 作用，不同的细菌种类基线与更高的疫苗反应有关28。青春型双歧杆菌 的存在与新冠病毒疫苗的较高中和抗体产生有关，表明该细菌可能作为佐 剂克服灭活疫苗免疫力下降的问题29。研究还发现，在基线肠道微生物 组中丰度更富集的普雷沃菌和两种假单胞菌的参与者才妾种灭活或mRNA 疫苗后的不

11、良事件较少29。对婴儿的研究表明，肠道菌群的组成与疫苗的黏膜IgA抗体反应增加有关 30。最近的一项研究显示 疫苗诱导的T细胞反应显示出对SARS-CoV-2 变体的广泛交叉反应性31。因此，肠道微生物群相关的T细胞反应不仅 有利于疫苗免疫原性，而且有利于对多种变异的交叉保护。肠道微生态中 的共生菌引起的交叉反应免疫可能影响宿主在感染或疫苗接种后的免疫 反应而它们在控制SARS-CoV-2传播和感染方面的确切作用需要进一步 明确。4肠道微生态对治疗COVID-19和“长新冠”的持续作用基于肠道微生物群的干预措施（如饮食、益生菌、中草药和粪便微生物群移 植）已被用于各种疾病（如糖尿病、溃疡性结肠

12、炎、克罗恩病和某些病毒感 染）的临床治疗32-33。考虑到肠道微生态对COVlD-19的显著影响，调 节肠道菌群的组成被认为是治疗COVlD-19的可能方法34。各种研究强 调了使用益生菌和代谢物的作用，以保持最佳免疫反应并防止过度炎症反 应。研究表明，由于高纤维含量食物获得的拟杆菌和厚壁菌比例变化导致 血液中短链脂肪酸水平升高，因此降低了病毒感染引起的肺损伤发生率 35o荟萃分析研究显示，服用益生菌的人患上呼吸道感染的风险降低了 50% ；感染人群中疾病严重程度也显著降低18。研究表明，使用益生菌、 维生素和矿物质可以最大限度减少普通感冒发作的持续时间，并降低发热 时间。对学龄期儿童的研究表

13、明，食用乳酸杆菌后，流感病毒引起的呼吸 道感染发生率降低29。益生菌还可以增强疫苗对呼吸道病毒感染的反应, 维持肠道微生物群平衡可能对COVID-19患者有益,并由于免疫状态的改 善而有助于康复36。CoVlD-19患者粪便菌群移植对胃肠道症状、肠道 微生态失调和免疫状态具有潜在有益作用。研究发现，粪便菌群移植后， 外周淋巴细胞亚群改变，恢复肠道菌群并缓解胃肠道疾病，提示粪便菌群 移植可作为CoVlD-19的潜在治疗和康复干预手段32,37。C0VID-19疾病消退后肠道微生物群失调的持续存在可能导致症状持续存 在,因此需要了解肠道微生物如何参与炎症和CoVID-19。值得注意的是， 目前尚不

14、清楚 VID-19的炎症相关肠道微生物增殖是否在疾病发生发 展中发挥积极作用,或者由于其他肠道微生物的消耗而机会性地繁殖38。 研究发现，COVlD-19患者的肠道微生态失衡和出现“长新冠”的风险息息 相关39 J长新冠”的定义通常指COVlD-19感染相关的症状/体征持续3 个月以上，并且无法用其他原因解释。研究显示，76%的C0VID-19患者 康复后6个月内出现至少1种症状，其中最常见的症状包括疲倦、记忆力 差、脱发、焦虑和睡眠困难。长新冠“患者的肠道微生态异常，共生有益 菌群明显减少，而条件致病菌则较多。相反，没有“后遗症”的人肠道微生 态则较丰富和多样化，与从未感染新冠病毒的人相似。研究还发现J长新 冠”患者在年龄、性别、其他疾病、使用抗生素和抗病毒药物，以及感染新 冠病毒的严重程度等多方面均与没有出现“后遗症”患者没有差异，因此反 映了肠道微生态失衡是导致“长新冠”的主要因素39。