肿瘤免疫中的TME有害代谢产物.docx

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1、肿瘤免疫中的E有害代谢产物癌症免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方式，为一部分患者开 启了通往持久无病状态的大门。伴随着这一重大进展，人们对免 疫系统与癌症的相互作用以及阻碍成功抗肿瘤免疫的主要障碍 有了更深入的了解。其中一个障碍是肿瘤微环境（TME）严酷的 代谢环境。众所周知，肿瘤细胞代谢紊乱导致缺氧、酸性、葡萄糖和氨 基酸缺乏的环境。许多肿瘤都会经历“Warburg代谢”或有氧糖 酵解。此外，快速增殖和异常细胞信号导致脉管系统不充分，从 而导致TME氧合不良。这些过程产生的代谢物在形成免疫细胞功 能和对免疫治疗的反应中非常重要。因此，我们不能再依赖简单的肿瘤饥饿免疫细胞模型，也必 须考虑在形成免

2、疫细胞功能时产生的“有毒”分解代谢产物的影 响。乳酸、犬尿氨酸、腺昔和活性氧（ROS）等分解代谢产物经 常出现在各种组织和免疫环境中，正是这些非肿瘤环境在进化上 塑造了免疫细胞。因此，重要的是将TME视为免疫细胞的众多代 谢环境之一，并从非肿瘤环境中寻求关于肿瘤浸润淋巴细胞的代 谢见解。这一观点对于实施代谢策略以改善免疫治疗至关重要, 因为它将阐明这些治疗可能如何影响免疫系统。乳酸在TME中，乳酸是由高度糖酵解的肿瘤细胞发酵葡萄糖生成 丙酮酸，然后通过乳酸脱氢酶（LDH）生成乳酸。在正常血清中， 乳酸浓度范围为L5至3mM,而肿瘤浓度范围为10至30mM,在 坏死肿瘤核心内达到极高水平(5Om

3、M)。事实上，乳酸水平升高表明几种癌症类型的预后不良。因此, 毫不奇怪，乳酸对浸润性免疫细胞有着深远的影响。一般来说, 乳酸作为一种免疫抑制代谢物，事实上，在肿瘤等效浓度的乳酸 中体外激活CD8+和CD4+T细胞会降低它们的增殖和产生细胞因子 的能力。乳酸通过NAD (H)氧化还原状态限制T细胞增殖，在富 含乳酸的条件下将NAD+还原为NADH,从而改变NAD+依赖的酶反 应，从而减少增殖所需的糖醉解中间产物。并非所有免疫细胞都对肿瘤源性乳酸产生负面反应。TME积 极招募并促进Tregs的分化，Treg是免疫系统的有效抑制剂， 其任务是维持免疫稳态和预防自身免疫。与效应细胞不同，Treg 不依

4、赖糖酵解来满足代谢需求，而是更严重地依赖氧化代谢，包 括脂质合成和信号传导。这使得Treg在葡萄糖耗尽的TME中茁 壮成长并发挥其免疫抑制功能。与效应T细胞相比，乳酸对肿瘤 浸润性Treg增殖和功能至关重要。乳酸也会影响固有免疫细胞。发现乳酸使巨噬细胞极化为M2 型TAM状态，包括精氨酸酶1 (Argl)表达增加。乳酸影响巨噬 细胞和Treg功能的一个潜在机制可能是通过其对组蛋白乳酰化 的贡献，从而改变表观遗传学。研究发现组蛋白可以通过乳酰化 进行修饰，这是一种组蛋白标记，与乙酰化相比具有明显的动力 学特征。犬尿氨酸另一种在多种肿瘤类型中持续上调的代谢产物是犬尿氨酸。与乳酸一样，犬尿氨酸是一种

5、免疫抑制副产物，来源于关键代谢 物（色氨酸）的消耗。色氨酸的消耗和犬尿氨酸的产生由三种限 速酶驱动，即呻喋胺2,3-双加氧酶1 （IDO1）、ID02和色氨酸 2,3-双加氧酶（TDO） o IDOl由多种细胞类型表达，包括免疫细 胞、上皮细胞、癌细胞和成纤维细胞。组织炎症期间产生的IFN- Y极大地增强了 IDOl的表达，并作为负反馈回路抑制过度炎症。与葡萄糖和乳酸一样，色氨酸耗竭和犬尿氨酸的产生具有独 立的免疫抑制作用。犬尿氨酸可通过多种机制进行抑制，包括（a） 促进耐受性抗原呈递细胞分化；（b）通过芳香煌受体（AhR）促 进Treg分化；以及（C）抑制IL-2信号传导。已经证实，许多肿瘤

6、类型表达）01,高表达与预后不良和肿 瘤浸润性Treg增加有关。犬尿氨酸也可以直接影响效应T细胞， 因为T细胞受体（TCR）刺激可以通过Slc7a5Slc7a8增加犬尿 氨酸的摄取，导致AhR诱导的PDT表达增加。总之，色氨酸耗竭和犬尿氨酸的产生被用来创造一种免疫抑 制环境，这种环境在稳定状态下维持免疫耐受，但在肿瘤中被用 来逃避免疫破坏。活性氧许多肿瘤都会经历一定程度的缺氧。当肿瘤的低血管化和高 代谢需求超过可用的氧气供应时，就会出现氧气消耗。与葡萄糖 和色氨酸的消耗一样，氧的消耗伴随着有毒副产物的产生，如活 性氧和腺昔，这一直是癌症研究的重点。ROS作为氧化代谢的正常部分产生，对正常细胞存

7、活、信号 传导和内环境稳定非常重要。然而，癌症利用活性氧，利用它们 的过量生产，驱动有丝分裂信号通路、转移和存活。除活性氧外， 肿瘤缺氧还促使细胞外ATP的积累，ATP被分解为免疫抑制代谢 物腺昔。ATP释放和腺昔生成作用于喋吟能受体，损害免疫细胞 浸润和激活，从而降低抗肿瘤免疫。与乳酸和犬尿氨酸一样，活性氧在非肿瘤环境中对形成免疫 细胞功能起着重要作用。活性氧还可以在趋化性中发挥作用，向 中性粒细胞和其他免疫细胞发送信号，使其到达损伤或感染部位, 甚至激活树突状细胞。然而高水平的RoS会损害TME内的效应T细胞。氧化程度更 高的TME与CD8T细胞耗竭增加和抗PD-I免疫治疗反应降低有 关。

8、最近的机制研究表明，持续的TCR刺激和缺氧促使CD8+T细 胞产生更多的线粒体ROS,这足以诱导耗竭样表型。除了损害效 应细胞外，高水平的ROS还可以支持调节群体，如TAM和MDSCso总之，活性氧在低水平下对正常免疫功能至关重要，但在TME 的高水平下，活性氧会促进效应细胞的功能障碍和调节群体的存 在。腺昔腺昔是一种有效的免疫抑制代谢物，既损害效应细胞，又支 持调节细胞。在TME内，腺昔通过肿瘤细胞和浸润性免疫细胞表 达的细胞表面外核甘酸酶CD39和CD73产生。低氧驱动HIFlA活 性，进而上调CD39、CD73和腺普受体A2BRo细胞外ATP通过CD39 转化为ADP和/或AMP,而AM

9、P通过CD73转化为腺昔。腺昔随后 与四种受体之一 AIR、A2AR、A2BR或A3R结合，以发挥其调节功 能。通过A2AR和A2BR发出信号可以减少IFN-Y和IL-2的产生， 增加效应细胞中的抑制分子PD-1,并激活FoXP3、CTLA4和Lag-3, 促进Treg的发育。针对有毒代谢物的靶向治疗人们认识肿瘤中乳酸、犬尿氨酸、活性氧和腺昔的产生和免 疫调节作用，因此开发了针对其的治疗方法，以期改进癌症免疫 疗法。改变肿瘤的代谢存在许多改变肿瘤代谢状况的策略。例如，乳酸的产生可以 通过抑制乳酸脱氢酶来实现。一项药物研究表明，使用抑制剂 GSK2837808A抑制患者源性和B16黑色素瘤LDH

10、A可增强体外和体 内T细胞杀伤，并增强过继细胞治疗。虽然特定的LDH和糖酵解 抑制剂尚未完全进入临床，但我们有可能重新利用具有糖酵解抑 制作用的旧药物。例如，双氯芬酸，一种常见的非脩体抗炎药， 已被证明能独立于COX抑制调节糖酵解，并可用于改善抗PD-I 免疫疗法。乳酸也可以通过针对其出口来减少TME内的乳酸。乳酸通过MCT运输，虽然许多MCTl和MCT4的小分子抑制剂已被开发用于 临床前用途，但目前只有阿斯利康的AZD3965正在进行人体试验 (NCT01791595) o临床前研究表明，AZD3965可以降低进入TME 的乳酸分泌，并增加肿瘤免疫细胞浸润。针对犬尿氨酸的大部分研究都是通过抑

11、制IDOI进行的。目 前，有几种IDO抑制剂正在进行临床试验(NCTO4049669、 NCT03432676. NCT02471846)。不幸的是,在中期分析显示IDol 抑制没有额外益处(NCTo3432676)后,Incyte 的 epacadostat 联合PenIbrOliZUnIab的试验停止了。这无疑抑制了针对IDOl的 热情，但它突显了针对IDO途径的复杂性，可能是需要一定程度 的色氨酸分解代谢才能产生最佳调节的抗肿瘤免疫反应。由于活性氧产生机制的多样性，活性氧的产生可以通过多种 方式进行靶向。一种有希望的方法是通过减少肿瘤缺氧。在临床 前模型中，二甲双服可作为弱线粒体复合物I

12、抑制剂，与抗PDT 联合使用时，可减少肿瘤缺氧并促进B16肿瘤清除。肿瘤缺氧也 可以通过抑制VEGF来靶向，临床上，抗血管生成和免疫治疗组 合对肾细胞癌(Ree)和肝细胞癌(HCC)的疗效最佳，atezolizumab 和贝伐单抗的联合治疗可改善无进展生存率和总生存率。另一种靶向肿瘤源性活性氧的方法是使用清除剂。例如使用 药物RTA-408,其被证明可诱导Nrf2,这是一种参与氧化应激保 护的主要蛋白质，并导致在肿瘤异种移植模型中抑制ROSo 2019 年，在黑色素瘤患者中完成了联合抗CTLA-4和抗PDT与RTA-408 的Ib期临床试验，但结果尚未正式公布(NCT02259231)。除了上

13、述减少缺氧的方法外，还可以直接针对腺昔的产生。 这些药物以小分子抑制剂或阻断抗体的形式出现，主要针对CD73、 CD39和A2ARo虽然这些药物在减少腺昔生成，甚至预防可溶性 CD73的外核甘酸酶方面显示出临床前疗效，但大多数药物仍在等 待I期临床试验的结果。改变浸润性免疫细胞的代谢CAR-T等过继性T细胞疗法提供了 一种代谢支持T细胞在严 酷的TME中发挥功能的方法。增强CAR-T细胞的一种方法是过表 达或删除调节新陈代谢的基因。例如，在过继细胞治疗模型中， PGCla (线粒体生物发生的转录辅激活因子)的过表达可防止线 粒体功能的丧失，并提高抗肿瘤疗效。相反地，Regnase-I基因 的缺

14、失提高了过继性细胞转移的效率。Regnase-I基因被认为对 CD8+T细胞中的转录因子BATF和线粒体代谢具有负调节作用。过继性T细胞疗法也可以通过其扩张介质进行代谢支持。与 血清相比，RPMR DMEM和AlMV等常用培养基含有大量葡萄糖， 代谢产物水平降低，对肿瘤的严酷代谢环境准备不足。由于T细 胞对其代谢环境高度敏感，在含有或缺乏某些代谢物的培养基中 扩增T细胞可能会提高其在体内的持久性和效力。与此一致，通 过营养饥饿或代谢抑制剂在体外限制谷氨酰胺，可增强小鼠过继 转移T细胞的功效。限制代谢产物或向扩张培养基中添加代谢抑 制剂是改善过继细胞疗法的一种非常有吸引力的方法。小结肿瘤不仅消耗必需的代谢物，而且同时产生有毒的副产物, 这些副产物持续存在于TME中。代谢产物（如葡萄糖、氨基酸和 氧气）的消耗以及乳酸、犬尿氨酸、活性氧和腺昔的产生都会对 效应免疫细胞产生负面调节，并支持调节性免疫群体。随着我们进一步研究TME中的免疫代谢，明白代谢产物的消 耗和产生对免疫细胞功能都有独立的影响，这一点至关重要。正 如IDOl抑制剂试验失败一样，在必需代谢物的消耗和有毒代谢 物的产生之间可能存在着比我们想象的更微妙的平衡。最终，了 解必需代谢物及其有毒副产物之间的生理平衡，以及对免疫细胞 的后续影响，将是开发癌症治疗方法的关键。