胃肠癌的分子决定因素.docx

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1、Advances in OncologyVolume 1, 2021 年 5 月，第 311-325 页胃肠癌的分子决定因素作者链接打开祷盖面板弗朗西斯Batta或n MD 1乔瓦尼兰登医学博士 S亚历山德拉雷蒙迪 医学博士 bFilippo PaNani医学博士。新井博之医学博士年所即。PietrantoniO医学博士 bc海因 茨约瑟夫伦茨医学博士 a显示更多添加到门德利ShareCitehttps:doi.o垣10.10iei.vao.2021.02.026 获取权利和内容关键词胃癌大肠癌胆道癌胰腺癌生物标志物靶向治疗要点临床阶段的高通量检测为检测胃肠道癌症中可操作的分子决定因素提供了见

2、解。已建立的分子生物标志物在患者选择靶向治疗(即胃癌中的人表皮生长因子受体2(HER2)、 结直肠癌中的刖5状态和微卫星不稳定性状态)中发挥关键作用。靶向治疗的新耐药机制正在被发现，但仍然是患者治疗的主要挑战。在缺乏治疗选择的情况下，新技术的可用性和新的预测性生物标志物的识别对于未来的药物 开发至关重要。简介胃肠(GI)癌症是全球最大的健康问题之一。据估计，到2021年，胃肠道癌症将成为美国 最常见的诊断和癌症相关死亡的首要原因尽管化疗仍然是大多数被诊断患有胃肠道 恶性肿瘤的患者的主要治疗方法，但近年来，关键基因生物标志物的发现导致了靶向治疗策 略的发展，提供了新的治疗选择，并显着改善了选定亚

3、组的患者预后。人们一直致力于识别 胃肠道癌症的分子决定因素，由于引入了新的高通量技术和复杂分子特征的整合，现在正达 到新的视野。本文概述了 Gl癌症的主要分子决定因素，包括当前可用于胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌 和胆道癌的分子生物标志物。胃癌和胃食管交界处癌在过去的几十年中，靶向治疗（即抗血萱生成和抗人表皮生长因子受体EGFR HER 2药物） 丰富了晚期/转移性胃癌（GC）和胃食管交界处癌（GEJC）的治疗设备以及最近的免疫疗法, 从而不断重塑临床实践环境中的治疗顺序L2,3。越来越多的知识表明GC/GEJC并不代表 一种独特的疾病，除了复杂的基因组景观外，它还具有高度的组织学和分子异质性4

4、z51o 因此，识别和验证对不同治疗方法反应的临床和分子预测生物标志物在指导患者选择和优化 治疗结果方面起着至关重要的作用。人表皮生长因子受体2人表皮生长因子受体2扩增型胃癌.胃食管结合部癌的生物学特性的ERBB2基因是一种原癌基因位于上17号染色体在Q21。该基因编码HER2或ERBB2蛋 白，这是KbB家族的185 kDa跨膜酪氨酸激酶受体,包括HERl （EGFR或ErbB1）、HER3 （ErbB3）和HER4 （ErbB4） 0。HER2下游的信号通路由HER2与属于ErbB家族的其他 受体（如HER3）的异二聚化触发，导致RAS-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3- 激酶

5、（PI3K）的激活-Akt级联。在携带”ER2必细胞中扩增，导致蛋白质HER2的过度表达， 几个细胞过程被改变，特别是那些参与调节增殖、存活、迁移和分化的过程。因此，HER2参 与了多种肿瘤的发病机制和进展7,8o大约20%的GCs/GEJCs显示存在HER2过表达/ 扩增，其发生率根据肿瘤亚型和位置而变化。具体而言，与弥漫型相比，HER2阳性与肠道 类型相关，并且与近端位置相关，在GEJC中比在GC中更常见（分别为24%-25%和 9.5%-12%） 9o人表皮生长因子受体2扩增型胃痛.胃食管结合部癌的临床治疗HER2的过度表达/扩增进入了乳腺癌的临床场景，其中抗HER2靶向药物联合或不联合

6、化 疗，代表了早期和晚期HER2阳性肿瘤的护理标准10o此后，即使在GC/GEJC的情况 下，HER2的不良预后价值和对靶向治疗反应的预测作用也被确立，转移患者的治疗决策过 程深受HER2状态的影响皂。在GC/GEJC中开发的第一个抗HER2治疗是完全人源化的1*1单克隆抗体（mAb）曲妥珠单 抗。曲妥珠单抗选择性靶向HER2受体的细胞外结构域并阻止HER2的二聚化，从而导致 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的激活并抑制肿瘤生长上J。ToGA试验获得了改变实践 的结果，该试验显示无进展生存期（PFS）（中位PFS, 6.7个月vs 5.5个月）和总生存期（OS） （中位OS, 13.8个月）在统计

7、学上有显着改善对比11.1个月）在标准化疗（顺柏和氟嚏 脸组合）作为晚期HER2阳性GC/GEJC的一线治疗。该组合的益处仅限于肿瘤为HER2阳 性的患者，根据免疫组织化学3+或2+定义，荧光原位杂交阳性 H 根据这些数据，曲 妥珠单抗现在是这种特定疾病环境中的标准治疗,主要的国际指南建议在开始一线治疗晚期 /转移性GC/GEJC之前检测HER214o尽管如此，结果仍然不令人满意，因为在ToGA试 验中只有有限比例的患者（低于20%）从曲妥珠单抗中获得了显着且持久的益处，并且中 位PFS仅为6.7个月，重叠曲线的尾部。这些数据强调了原发性和获得性治疗耐药性的相 关作用，以及为改善患者选择而解开

8、HER2成瘾分子途径的未满足需求。展望未来，己经在GC/GEJC中研究了新型抗HER2药物，但在一线和二线中的结果都不令 人满意。具体来说，在JACOB试验中，一线蛆妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗，尽管显示 出有利的趋势（中位OS增加了 3.3个月），但未能实现具有统计学意义的OS改善西J。 与安慰剂相比，拉帕替尼联合一线卡培他滨和奥沙利钳并没有证明在OS和PFS方面显着 获益J6,在二线治疗中，拉帕替尼加紫杉醇在TyTAN试验中，与单独使用紫杉醇相比， 无法显着改善OS和PFS （中位OS,分别为11.0个月和8.9个月，中位PFS,分别为5.4 个月和4,4个月）ILb同样，在GATSBY研

9、究中,二线曲妥珠单抗（T-DMI）在OS （中位 0S,分别为7.9个月和8.6个月）方面并不优于紫杉类另一方面，最近通过曲妥珠单抗deruxtecan （DS-8201）获得了积极的结果,这是一种抗体药 物偶联物，将携带与曲妥珠单抗相同氨基酸庄到的人源化抗HER2 IgGl mAb与拓扑异构酶I 抑制剂相关联。首先，在一项包括大量预先治疗的乳腺癌和GC患者的1期试验中， DS-8201显示出显着的抗肿瘤活性（43%的客观缓解率ORR）。随后，DESTINY-GastricOl 的第一个结果己经公布。表达HER2的晚期GC/GEJC患者接受至少2种先前方案（包括 氟嗓咤和钝）预处理，以2:1的

10、方式随机接受DS-8201或研究者选择的化疗。该研究达到 了其主要终点，因为曲妥珠单抗Veruxtecan治疗使ORR增加了两倍（51%对14%）并导 致OS显着改善（中位OS分别为12.5个月和8.4个月）a。因此，这种新药可能代 表了一种新的有效治疗选择，用于预先治疗的晚期/转移性HER2阳性GCGEJC 抗人表皮生长因子受体2疗法耐药的分子基础在GC/GEJC背景下研究HER2抑制剂的试验获得的相互矛盾的结果强调，治疗益处并未扩 展到整体HER2阳性人群，并且可能在时间上有限，因此突出了主要和次要的关键作用阻 力21。由于对靶向治疗的反应的预测性生物标志物，对阳性或阴性患者的选择的细化是

11、 实现的一个基本目标，以便更准确地识别哪些患者可能真正受益于不同的治疗选择。已就该 主题收集了大量证据，确定了 GC/GEJC中曲妥珠单抗耐药的几种潜在生物标志物。一、”ER2 的表达/扩增水平似乎起着核心作用，因为HER2表达的异质性和较低的基因扩增水平被证明 与对曲妥珠单抗的较低敏感性相关之，登。此外，HER2缺失可能是曲妥珠单抗获得性耐 药的一种机制要，乃J。其次，与HER2信号传导密切相互作用的不同细胞通路可能对抗 HER2治疗耐药的情况产生巨大影响。例如，PIK3CAAktmT0R级联的突变是细胞生长、代 谢和存活的主要调节因子，在疾病进展后在GC肿瘤中富集曲妥珠单抗，并且已经进行了

12、 多次尝试通过结合该途径的选择性抑制剂来克服耐药性，尽管结果令人失望四,ZJ 致地，EG地改变与多种肿瘤的治疗选择密切相关。在GC/GEJC中，4%的病例报告了 EGFR 扩增，而EGFR过度表达的范围为11%至64%的肿瘤丝EGFR改变的鉴定成为曲妥 珠单抗耐药性的生物标志物，并且已经获得了关于其作为克服耐药性的潜在治疗靶标的价值 的初步数据为，到。此外，间充质上皮转化因子（MET）或成纤维细胞生长因子受体 （FGFR ） HER2的共扩增已被确定为抗HER2耐药的潜在标志物，尽管发生在极少数患者 中（2%）。己经进行了临床研究，探索MET和蛆皿抑制剂在这种情况下的潜在作用，但 最终结果是否

13、定的叁,丝卜总之，综合研究表明，对曲妥珠单抗的耐药性与广泛的基因组改变有关，但由于其稀有性和 异质性，尚未确定单一畸变作为生物标志物的临床作用33z34o为了克服这些限制并构 建一种可能适用于临床实践的工具，一种新的方法可能表现为基因组面板的构建和验证，包 括与曲妥珠单抗耐药相关的基因35o微卫星不稳定性错配修复网络的生物学所述错配修复（MMR）网络占DNA损伤应答以下的单核昔酸misincorporations和小的插入/ 缺失（INDEL）环垄。在基因组水平上，关键MMR基因的缺陷导致微卫星DNA中单/多 核甘酸重复中小插入缺失的积累（因此称为高微卫星不稳定性MSI-H）,并且已在MMR缺

14、 陷肿瘤中鉴定出特定的突变特征高微卫星不稳定性在胃癌胃食管结合部癌中的临床作用在临床试验中，MSI-H肿瘤约占可切除胃癌的8%至10%o正如后面所讨论的，MMR缺 陷（dMMR）和微卫星不稳定性高（MSI-H）状态被证明在结直肠癌（CRC）的早期和晚期阶 段都具有预后和预测价值。对于特别关注GC/GEJC的问题，没有关于该主题的标准化指南可用，尽管最近提供的数据表明即使在这种疾病环境中MSI状态也具有一致的潜在价值。 详细而言，在适合手术加围手术期或辅助化疗的可切除GC/GEJC患者中，关键CLASSIC 38 和MAGIC 39的事后分析结果试验表明，MSI-H状态与比微卫星稳定(MSS)肿

15、瘤患者 更好的预后相关，并且在MSI-H GC/GEJC中化疗的益处降低也，41。之后，包括4项随 机亚洲和非亚洲临床试验的1500多名患者在内的个体患者数据荟萃分析证实了 MSI高 状态对切除的GC/GEJC患者的积极预后作用，并强调了 peri明显缺乏益处。该患者群 体中的手术/辅助化疗丝。近年来出现了 dMMR/MSI-H的相关性，证明它代表了一种强大的预测生物标志物，它代表 了抗程序性死亡受体1及其配体免疫检查点抑制剂(ICI)在Gl和非Gl癌症中对免疫疗 法的反应,导致食品和药物管理局不可.知批准PembrOIiZUmab用于患有实体瘤和dMMR/MSI 状态的患者里L读者可参阅本期

16、Jacome及其同事关于MSI和食管胃癌免疫治疗的详细 讨论。癌症基因组图谱和亚洲癌症研究组分子分类最近探索GC/GEJC分子景观的研究揭示了这种疾病的高度异质性和更杂性，从而对预后和 预测生物标志物的识别和验证以及靶向治疗的开发提出了挑战。因此，已经努力执行旨在根 据独特的基因组改变对GC/GEJC进行分类的大规模基因组项目，以便潜在地推动治疗选择 44o因此，有2种GC分子分类可用：癌症基因组图谱(TCGA) ( 1) 4和亚洲癌 症研究小组(ACRG) 50具体来说，TCGA使用了多种技术，包括全外显子组测序，并定义 了 4个分子不同的GC亚组。第一组约占病例的50%,其特征是染色体不稳定性(QN),由 于基因扩增，RAS通