脓毒症患者的肠道微生态.docx

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1、脓毒症患者的肠道微生态肠道微生态在正常宿主中非常重要，它可以调节免疫功能，起到肠道屏障作用。肠道微生态结构和功能障碍与诸多疾病相关，比如难辨梭菌感染、哮喘、痢疾等。肠道微生态和脓毒症也有一定的关联。首先，在脓毒症爆发之前，肠道微生态的改变会增加脓毒症易感性,使得宿主更容易出现脓毒症，这种病变的主要机制是：1.肠道菌群滋生；2.增强促炎反应；3.有益于肠道功能的一些物质减少（短链脂肪酸等）。其次，脓毒症出现之后，肠道微生态紊乱会增加MODS的风险。第三，一些预防措施诸如益生菌、选择性消化道去污并是否可以改善脓毒症患者的预后呢？这些措施是否是安全的呢？这都需要进一步的试验来论证。有病例报道指出，粪

2、便移植可以诱导肠道微生态重建、减少炎症反应，但其疗效仍需进一步明确。脓毒症指的是感染诱发的异常免疫反应伴器官功能障碍，是危害公众健康的一大病症，其死亡率大概是50%左右。脓毒症治疗的基石是抗生素和器官支持，但随着时间的推移，脓毒症的病死率改善并不明显。肠道微生态在脓毒症发生之后会有所改变，成为脓毒症治疗的新举措、新方向。肠道微生态结构和功能改变和诸多疾病相关，比如:难辨梭菌感染、炎症性胃肠道疾病、肥胖。脓毒症的发生发展受到机体诸多因素影响，而且机理并不完全明确，但越来越多的证据证明，肠道微生态紊乱会加重脓毒症病情，影响预后。一、肠道微生态紊乱增加脓毒症风险肠道微生态由诸多细菌菌群共同组成，称为

3、肠道菌群的多样性,可以分为Q-多样性和B-多样性。肠道菌群多样性的破坏会引起机体的一些病变。新生儿出生之后的一段时间内，肠道就会出现一些菌群，包括厌氧菌群。这些菌群会保护机体，使其免受其他菌群的影响。2019年的一项前瞻性队列研究发现，新生儿的肠道菌群会使其免受脓毒症的影响。如果机体肠道厌氧菌缺失，那么患者就会更容易出现葡萄球菌和大肠埃希菌感染。对于成年人来讲，脓毒症之前肠道微生态到底起到什么作用呢？目前相关研究不多。一项研究表明，术后患者出现的脓毒症和肠道微生态改变相关。也有研究指出，如果肠道菌群的多样性被破坏（出现更多的革兰氏阴性菌和肠球菌），患者就更容易出现脓毒症。难辨梭菌感染和广谱抗生

4、素的使用会破坏肠道微生态。2015年的一个研究表明，难辨梭菌感染患者更容易出现脓毒症。另一个研究表明，如果患者接受广谱抗生素诸如三代头弛、四代头袍、碳青霉烯、氟喳诺酮等，他们就更容易出现脓毒症。这从侧面反映，肠道微生态紊乱会增加脓毒症风险。一项动物实验表明，不同的肠道微生态的老鼠，在出现脓毒症之后，经过相同的治疗，它们的病死率不同，这表明肠道微生态的种类会影响脓毒症的病死率，说明不同的肠道微生态对机体的保护作用会有所不同。二、肠道微生态和致病菌在正常肠道微生态环境中，寄生在机体内的致病病原菌增生困难,从而致病概率不高。肠道微生态紊乱之后，这些致病病原菌会出现增生，引起相关疾病。动物实验表明，诱

5、导老鼠出现炎症反应，然后使用抗生素进行处理（抗生素会影响肠道菌群的多样性），最终发现这些老鼠肠道内多重耐药的大肠埃希菌增生明显，并且这些多重耐药的大肠埃希菌会全身游走（出现菌群异位）。在另一个动物实验中，接受试验的老鼠一批接受高脂饮食，一批正常饮食，但它们都接受广谱抗生素，然后进行部分肝脏切除术。最终发现，高脂饮食的老鼠肠道菌群中多态性降低、更容易出现革兰阴性菌败血症，其生存率也更低；这表明肠道多态性对于机体来讲非常重要，菌群多态性异常会引起菌群异位，降低生存率。三、肠道微生态与免疫反应肠道微生态从出生开始就会影响免疫反应。肠道菌群重建会降低免疫紊乱可能性，从而保护机体免受脓毒症的危害。肠道多

6、态性的宿主，因为CD4+T细胞反应性增加，在脓毒症中存活概率提高。在细胞免疫之外，肠道微生态也能够影响体液免疫。肠道微生态能够诱导产生IgA,从而起到保护作用。当脓毒症出现之后，肠道微生态就会改变，主要的变化就是肠道微生态多样性降低，从而出现免疫功能随之改变。同时，也有研究表明，不同的肠道菌群宿主在脓毒症中也会产生不同的细胞因子水平，从而再脓毒症中有不同的结局。四、肠道微生态产物肠道微生态能够产生短链脂肪酸，这些脂肪酸可以调整肠道环境。肠道芽袍杆菌和粪便杆菌能够产生短链脂肪酸丁酸盐，从而调节T细胞分化，阻止组蛋白去乙酰化，降低促炎因子的产生(TNF-。和I1-6)o短链脂肪酸在维持肠道上皮功能

7、中也非常重要。双歧杆菌产生的醋酸盐能够保护肠道粘膜，阻止大肠杆菌的异位。这些短肽脂肪酸在肠道内代谢需要消耗氧分，氧分的减少也会影响一些基因的表达，比如HIF-I因子。肠道产丁酸盐菌群减少会促使机体更容易出现脓毒症，使肠道屏障通透性增加，使得菌群异位更加容易。五、脓毒症加重肠道微生态紊乱肠道微生态紊乱会使得机体更容易出现脓毒症，比如致病菌增生、免疫功能紊乱、短肽脂肪酸产生减少。脓毒症出现之后，肠道微生态紊乱可进一步恶化，使得脓毒症预后更差。脓毒症如何使得肠道微生态紊乱尚不可知，抗生素的使用是原因之一，其他的因素包括阿片类镇静镇痛药物、肠外营养、质子泵抑制剂等。目前已经有很多研究表明，肠道微生态多

8、样性降低和致病菌相对增生相关。最早的一篇研究表明，全身炎症反应综合征的患者肠道内厌氧菌减少，致病菌如葡萄球菌、绿脓杆菌增加，显然这部分患者会接受抗生素治疗。通过最新的基因技术发现，脓毒症中肠道微生态的粪杆菌属会消失，取代的是粪球菌，从而引起粪球菌感染诸如粪球菌败血症。脓毒症患者肠道内短链脂肪酸更少，使得肠道上皮完整性破坏,而且免疫功能也跟着受损，而且研究表明这种短链脂肪酸减少可以持续至少6周。六、肠道微生态与器官功能障碍脓毒症可以通过肠道微生态结构紊乱诱发器官功能障碍。老鼠试验表明，肠道微生态产生的短链脂肪酸能够降低AK1的风险，同时，肠道微生态产生的一些物质能够保护肝脏。也有研究指出，肠道微

9、生态能够保护中枢，使其免于诡妄等病变。ARDS患者相比于健康人来说，其肺部可见更多的肠道菌群，这说明ARDS和肠道菌群异位有关联。但具体的因果关系还需要试验来进一步的明确。七、选择性消化道去污和益生菌选择性消化道去污指的是使用抗生素等方式，消除口腔和消化道的病原菌，从而降低肠道菌群异位的风险。目前这一技术应用不多，效果不明，仅在一部分国家使用，尚未推广，且需要进一步的研究证实其有效性。益生菌是目前使用最广泛的改善肠道微生态的技术。2017年的一个RCT实验纳入4500新生儿受试者，最终发现益生菌能够降低新生儿脓毒症风险、降低死亡率。但也有关于新生儿的研究表明，乳酸杆菌益生菌并不会改善病死率、降

10、低脓毒症发生率。使用RNA技术发现，益生菌并不会改善肠道多态性，从而有越来愈多的质疑。对于危重病人来讲，关于益生菌疗效的研究结果也各有不同。但一个meta分析发现，益生菌能够降低感染性疾病概率、降低VAP概率。危重病人会使用抗生素，这可能会影响益生菌的疗效。之前的益生菌采用的是双歧杆菌和乳酸菌，目前有新型的益生菌，采用的是其他菌群比如Akkermansia,研究发现其可改善脓毒症患者的病死率。相关研究仍在进行之中。八、粪便移植益生菌仅仅能够包含一部分的肠道菌群，而肠道粪便移植可以包含诸多的微生物，可以起到重建肠道微生态的作用，从而在理论上可以从多种机制上改善脓毒症的预后。目前有5例粪便移植治疗非难辨梭菌感染脓毒症的病历报道。这些病历各有特色，有的是菌血症，有的是多重耐药菌感染，有的是呼吸衰竭，有的是器官功能障碍。在粪便移植之前，这些患者都有血流动力学不稳定的情况。粪便移植之后,这些患者粪便微生态和捐赠者类似，有4例取得了良好的预后，1例结果不明。对于脓毒症患者来说，粪便移植的时机、效果、操作标准等尚需进一步的明确，这一技术在未来可能会改善脓毒症患者的预后。