招标投标-一份973标书的修改手稿可以看到牛人的编辑过程 精品.doc

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1、项目摘要项目名称：基于生物信息为基础的药靶高通量批量筛选发现及功能验证研究研究主要建议人姓名：（以姓氏笔划为序）院 士院 士教 授研究员教 授 研究员 建议首席科学家姓名、年龄、单位：40岁 37岁 经费预算金额：238000万元摘要正文：（1000字）。 疾病对人类的健康和生存构成重大威胁，是世界各国面临的最重要的社会问题之一。当前和今后相当长的时期内药物都将是疾病治疗的最主要手段，但由于历史、经济及观念等原因，与发达国家相比我国在药学相关基础研究，特别是创新药物的的基础研究和开发领域比较落后，导致医药产业基础较差，药品来源长期依赖于仿制和新药的进口，每年进口化学药品达430亿美元，洋 “中

2、药”10亿美元以上。已为在中国加入WTO成员的中国以后，一方面，由于知识产权的问题保护的限制，药品的仿制不可能再成为我国医药产业的中长期目标；另一方面，由于成员国之间的低关税，国外药品将会更多地进入中国市场。，这不仅严重影响到我国人民的用药和健康问题，同时也将威胁我国医药产业的生存和发展，进而影响我国医药产业对国民经济的贡献度。因而，建立和发展我国自主的创新药物基础研究和开发体系成为当务之急，如何缺乏疾病特异性关键药靶是当前新药研究和开发的瓶颈。同时，对现有药物与机体相互作用机理认识的局限性是造成药物毒副作用的主要原因。因此，药靶特别是(组合药靶？)药靶的研究是新药研究和、和开发及临床合理用药

3、中急需解决的重大科学问题。当前比较成熟的药靶仅500个左右，远不能满足新药研究和开发的需求。估计人类基因中应该有3000-5000个可以作为药物的靶标。由此看来，药物 靶标的研究不仅是必须的，而且有很大的研究探索空间。充分利用有效的靶标发现和功能研究验证技术，从现有大量的基因组学等信息资源中寻找出重大疾病治疗药物的关键靶分子并分析其多态性对药物疗效和毒副作用的影响，为新药研究和开发提供靶标，并为临床安全用药提供理论依据是完全可能的。人类基因组计划及相关技术不仅为药靶的选择及药物的研究和开发提供了一个历史性的发展机遇，同时也促成了一个新的交叉学科基因组药物学的诞生。广义讲基因组药物学应该是以基因

4、组学和相关技术为基础的药物研究和应用的科学。研究内容包括基因组为基础的药理、毒理、遗传药理；药物研究和开发涉及的药靶分子的发现、验证及HTS模型研究；先导化合物设计、优化及临床评价等。基因组药物学将成为指导未来新药研发及临床合理用药的理论基础。当前基因组药物学最有挑战意义的是从现有大量的基因组学等信息资源中寻找出重大病治疗药物的关键靶分子并分析其多态性对药物疗效和毒副作用的影响，为新药研究和开发提供筛选靶标，并为临床安全用药提供理论依据。因此，基因组药物学的研究不仅具有重大的社会和经济效益药物靶标的研究不仅具有重大的社会和经济效益，而且具有重要的科学意义。该项研究对保证我国人民的健康和生存、用

5、药安全和有效、促进我国医药产业的国际竞争力、推动我国药物学、生物信息学等相关学科的发展具有重要的意义。 根据国家社会、经济和科学发展的需求，结合我国的民族、医药、疾病及科技基础等资源特色，针对肿瘤、心血管和病毒性肝炎三个重大危害性疾病，采用生物信息学等手段，开展“生物信息为基础的药靶批量发现及功能验证研究”。 预期目标：:l 建立一系列药靶筛选发现和功能研究验证的技术平台：建立以生物信息学和生物芯片、中药化学基因组学和及病毒感染基因组学为基础的药靶高通量发现筛选的技术平台；在分子、细胞、动物及人体水平上，建立以分子间相互作用生物芯片、反义核酸/RNAi、基于细胞的化学基因组学、转基因和基因敲除

6、等及临床药代和药效动力学技术为核心的系统的药靶验证技术平台。建立 “组合药靶”的药靶发现策略：基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由有多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些基本生理和病理现象，提出“组合药靶”的药靶发现策略，验证并完善组合药靶策略的可行性。这一策略的核心思想是：从基因功能网络中筛选疾病特异相关的基因组合，并验证以这些特异性基因组合为靶进行药物筛选的可行性及机理，如果被证明可行，则这些特异性分子组合即称为“组合药靶”。l 建立药靶发现的生物信息学知识系统：整合结构生物学和功能基因组学的信息资源，建立相应的药靶发现生物信息系统学查询知识系统，包括数据库、药靶筛选和验

7、证的新算法、新理论等。完成具自有知识产权的人类蛋白组电子字典1一项(human protein dictionary)、二级数据库3355个和新算法23个；建立 一套特色的药物基因组学研究体系：基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是有多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些基本生理和病理现象，提出、验证并完善“组合药靶？”定义清楚？(网络的关系，多靶点治疗的关系？)的观点。这一观点的核心是：药物需要作用一系列疾病相关的靶分子组合(组合药靶)才能发挥最佳的治疗效果。这一观点的验证和应用将给药物靶分子的发现、药物筛选及新药的研究、开发及临床用药提供新的理论基础，丰富和发展药物基因组学理

8、论体系。l 发现若干一系列新型药靶:(1)，通过生物信息学手段分析，初步分析筛选出10003000个潜在药靶，提供8001000个3200-500个可供进一步实验功能验证的候选药靶候选潜在药靶；(2)通过系统筛选和功能验证，确证获得513-2510个（组）可供抗肿瘤或抗病毒药物筛选的药药靶和“组合药靶”靶标；确证(3)发现3253个与药物作用疗效和毒副作用有关的功能多态性SNP，初步建立我国特色的药物反应个体差异的基因组学研究技术和理论体系。研究内容及课题设置： 作用特异性和可药性(drugability)是一个药靶必须具备的最基本的性质，如何发现特异性和可药性药靶并分析其特点和作用机理是本项

9、目的最主要目标要解决的关键科学问题。本项目针对上述问题，首先拟建立一个药靶发现的技术平台，并将该技术平台其应用于抗肿瘤和抗乙型肝炎病毒药物靶标的研究，从该研究中发现，探索一些特异性和可药性药靶的特点和规律，为新药靶的发现奠定技术和理论基础技术。技术平台的建立拟基于根据药靶发现的需要，结合国际前沿及我国的研究基础、科研、人员和技术条件，首先基于现有生物信息资源，通过生物信息学、化学基因组学，结合表达谱分析等技术手段，筛选系列候选药靶，然后通过RNAi和反义核酸、生物芯片、酵母双杂交、转基因和基因敲除及生物信息分析等技术，结合肿瘤细胞和裸鼠移植瘤模型对上述发现的候选药靶进行系统地的功能验证，获得特

10、异性和可药性药靶标。就疾病特异性和可药性药靶标的发现问题验证，拟采用消化系统肿瘤作为主要研究对象，采用“组合药靶”的策略进行探索。考虑到肿瘤是一个多基因相关疾病，从单一药靶很难达到理想的效果，多靶点干预应该应该是肿瘤特异性治疗的发展方向。如何从大量的肿瘤相关基因中发现特异性和可药性的基因组合作为药物多靶点干预的靶标（组合药靶）并阐明其作用机理是本项目的核心科学问题内容。 本项目拟针对若干消化系统肿瘤，选择采用生物信息学和表达谱分析等适当先进的技术手段选择与肿瘤发生、，发展及，转移等相关的基因，通过正交设计等统计学方法进行实验设计，应用反义核酸或RNAi技术，结合基于细胞的高通量筛选，验证候选靶

11、基因和基因组合与肿瘤细胞增殖或凋亡的相关性。对其特异性进行分析，发现具有体外特异抗癌作用的候选“组合药靶”。采用生物芯片和蛋白质组学技术分析，在细胞水平上分析上述“组合药靶”被抑制前后肿瘤细胞基因和蛋白质表达谱的变化，揭示多靶标干预肿瘤细胞增殖等功能表型的分子机理。最后在裸鼠原位或皮下异植瘤模型上验证“组合药靶”的抗肿瘤作用，以证明其获得特异性和可药性靶标。此外，针对某些抗肿瘤药物作用靶标和代谢酶的多态性影响药物代谢、疗效和毒副作用的问题，本项目拟选择代表性药物，病例系统分析其相关基因多态性，通过药代动力学和临床疗效和毒副作用观察，阐明药靶和代谢酶多态性与药物疗效和毒副作用的关系，并通过突变分

12、析等手段阐明其内在科学规律。 最后为了验证组合药靶发现策略在其它疾病药靶发现中的适用性，项目拟基于病毒感染基因组学的策略，以乙型肝炎病毒(HBV)为例，从宿主细胞中发现HBV感染性疾病治疗的特异性组合药靶。针对上述研究内容设置以下7个课题: 课题1：药靶发现的生物信息学研究和知识系统的建立药靶发现中的生物信息学研究和数据库建立 课题2：药靶高通量筛选及其相互作用分析技术体系的建立用中药基因组学的策略寻找心血管疾病治疗药靶 课题3：用化学基因组学方法高通量筛选药靶及其配基用病毒感染基因组学的策略寻找宿主细胞中抗HBV药靶 专题二、重大疾病治疗药靶的功能验证课题4：用基因工程小鼠筛选和验证次级药靶

13、用分子相互作用技术进行药靶的批量发现和功能验证课题5：“组合药靶”的高通量筛选及功能研究分子功能网络为基础的抗肿瘤药物“组合药靶”研究课题6：“组合药靶”基因的多态性分析及其功能研究基于细胞的HTS结合化学基因组学方法研究药靶及先导化合物 课题7：用“组合药靶”的策略从宿主细胞中发现抗HBV药靶数据库知识系统的结合化学基因组学方法研究研究及先导化合物？分子功能网络为基础的？专题一、重大疾病治疗药靶的发现课题1：药靶发现中的生物信息学研究和数据库建立课题2：用中药基因组学的策略寻找心血管疾病治疗药靶课题3：用病毒感染基因组学的策略寻找宿主细胞中抗HBV药靶专题二、重大疾病治疗药靶的功能验证课题4

14、：用分子相互作用技术进行靶标的批量发现和功能验证课题5：分子功能网络为基础的抗肿瘤药物“组合药靶”研究课题6：基于功能细胞的HTS结合化学基因组学方法研究药靶及先导化合物课题7：用转基因和基因剔除技术验证药靶的功能专题三、药靶及代谢酶大规模多态性分析及功能研究课题8：心血管疾病治疗药物代谢酶及靶基因多态性位点及功能研究创新点(组合药靶)和特色(基础和技术)：创新的药靶发现策略：通常人们谈到药靶都是指单一分子，但是，基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些基本生理和病理现象，本项目提出了“组合药靶”的药靶发现策略。这一策略的核心思想是：药物需要

15、作用一系列疾病相关特异的靶分子组合才能发挥最佳的治疗效果，该靶分子组合经过筛选和验证，若具有特异性和可药性即为组合药靶。这一观点的验证和应用将给药物靶分子的发现、药物筛选及新药的研究、开发乃至临床用药提供新的理论和实验依据。创新的药靶发现生物信息学知识系统：应用自研制的算法软件，整合和挖掘公开及自有的基因组学数据，实现与本项目内的分子生物学研究间密切的互动、查询与分析，结合基于结构的药物设计技术，形成“药物靶标发现的知识系统”，为靶标的可药性提供线索和基础。综合的新药靶发现技术平台：综合运用生物信息技术、生物芯片、反义核酸和RNAi、蛋白质组学、酵母双杂交、基因敲除等技术，并将其有机的整合在一起，形成一个高效的药靶筛选和功能验证的技术平台，为发现和确证新型药靶提供有力的技术保障。 本项目的研究目的在于通过生物信息学等技术手段，促进基因组学与药物学研究的衔接和交叉集成，通过靶基因鉴别、多态性和功能研究，寻找、确证药物新靶标特别是组合药靶，使我国自主创新药物研究开发能力跨上新台阶；促进相关学科和产业的发展；通过上述研究建立我国特色的药靶批量发现和功能确证的药靶研究技术平台。基本建立我国特色的基因组药物学的理论体系框架；培养一支中国的药物基因组学研究人才队伍。为我国创新药物的研究、