制药车间布局设计若干问题的探讨.docx

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1、制药车间布局设计若干问题的探讨根据制药车间的生产工艺技术特点及GMP法规等要求，对制药车间平面布局设计方面的人物流路线、跨级别转移、洁净走廊、洁净室更衣洗衣、室内风向、房间洁净度设定等问题进行了探讨。并附上具体的平面布局图举例说明。Part1问题的提出当前中国药厂正取得蓬勃发展，但是，伴随着大量的药厂建设，制药车间厂房在前期设计方案中同时也暴露出若干问题，其中一大部分是由于在具体的布局设计过程中存在考虑不周、设计不当、设计不足或过度设计等原因造成的。众所周知，从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范及相关法律法规1,本文主要针对如何通过合适的制药车间布局设计,最大限度地降低使用该厂房生产

2、药物药品的产品质量风险，确保药物药品的生产质量，同时提高生产效率，关于其他常规的消防、安全、环保、节能等设计注意事项未着重展开论述。制药车间布局设计首先要关注药品生产质量，最大限度地降低药品的污染、交叉污染、混淆和差错风险。在药品生产领域，质量源自设计QbD(Qua1itybyDesign)理念指出，药品质量首先是设计出来的，然后是生产出来的，不是靠最终检验出来的。QbD将质量控制重心前移，强化前期的系统全盘设计，预估出拟生产产品的质量，并严格生产过程以达到预期的药品质量。药厂厂房、设施、设备、工艺等方面的设计是否科学、合理、精心，将在潜移默化中对药品生产质量产生基础性、支撑性、持久性的重要影

3、响。良好的药厂厂房工艺布局设计，能带来药品生产质量的提升，提高药厂的生产效率，加大安全、环保水平，减少不必要的厂房建设、运营等成本支出。制药工程设计工作的好坏，从大的方面来说，可以直接影响到药品的生产质量，也关乎用药患者的生命健康；从小的方面而言，影响到药品生产厂房的使用效率，如果厂房前期设计方案把关不严，项目建设实施时，轻则导致小改小修，重则造成较大返工浪费，影响到药厂的初期建设投入及日常运营成本，事关药厂的市场竞争力。Part2问题的分析GMP早在1963即诞生，催生于真实发生的重大药品生产质量事故灾难。如今，GMP己获得国内外制药产业界公认，符合药品生产质量管理的基本规律，代表了现代药品

4、生产质量管理的方向，它注重管理理念与科学技术的有机结合,极端重视药品的生产质量、安全和受控，全面规范影响药品生产质量的硬件、软件、人员、物料等各方面的每一个因素，但是其严格严谨却不机械教条，奉行基于科学知识、基于实验数据、基于风险评估的持续改进(ContinUa1Improvement)精神。当然，基于风险评估的内涵不能理解错，它是基于科学知识、实验数据和丰富经验的风险分析，不是乱作决定,随着网络的发达，资讯的互通有无，国内制药人的消化吸收，许多先进的药品生产理念出现在国内药厂设计方案中。比如：装配式模块化操作间(厂房)设计；立体化重力流固体制剂车间布局；无尘化密闭化生产及物料转移，防止粉尘交

5、叉污染理念；通过核心操作区的隔离器技术(IsoIatorTechnoIogy)降低无菌药品生产背景区域的环境条件；通过核心操作区的吹灌封技术(B1ow/Fi11/Sea1Techno1ogy)降低无菌药品生产背景区域的环境条件；重视夹层和/或技术层的检修操作，采用穿墙式、穿楼板式设计，尽量减少对洁净区的不利干扰；重视车间主要操作工序参观检查面的设计,让人们不用经过繁琐更衣就可直观了解关键工序现场操作情况；对于高效能、高活性HPAPIS(High1yPotent)药品的密闭化、绿色化生产，单向流理念，保护质量保护人员保护环境一体化；集生产、存储、质检、公用工程和辅助设施等功能于一体的超大体量联合

6、厂房思想；空调分区化，布局分区化理念；精准投料、用料等精细化生产思想；洁净室排水的空气阻断(AirBreak)等。制药工程设计需要先进性和实用性，制药工程设计者应不断学习，与时俱进，尽量做到设计理念国内领先、国际先进。但是，在具体的国内制药厂房设计领域，失败或欠缺的设计案例也不乏其例，常见的设计不足或缺陷有：(1)人流、物流路线不流畅，松散不紧凑，路线设计臃肿，经常出现“走冤枉路”的情况。特别是针对大宗物料人工转移的物流路线，物料输送路程简捷是非常重要的，如果不必要的路线过长，不仅增加操作工的劳动负担，延长了劳动时间，降低了工作效率，而且增加了物料在沿途受到污染，发生混沼差错的风险。例如，在具

7、体的药厂车间物流路线设计时，可以采用U型布置长条式流水线操作，优化人流、物流路线，尽量减少物料特别是大宗物流的转移距离。在人流、物流路线设计上，“厂区和厂房内的人、物流走向应当合理”2,不能机械地理解人物流不交叉，通常在布局设计时，将厂房“总的人流口”与“总的物流口”分开且相互保持一定距离防止产生不利干扰，但是不能教条地认为所有人流物流都分开，否则没法解释人带物转移的问题。GMP关注的是人物流的路线设计应首先要确保，原辅料、包材、中间产品、成品等在建筑内部及建筑之间周转通过时防止受到污染3,制药车间厂房人物流路线设计要抓住这个关键点，否则会事倍功半。(2)洁净区面积臃肿，或B级区臃肿，洁净区(

8、室)“虚胖”，造成空调、设备、能耗等产生不必要的浪费。同一个洁净操作间内安装多套同功能工艺设备，考虑到某个特定工序生产操作，在不能证明其是完全密闭的情况下，同一个洁净室内不能同时生产两个不同的产品品种，如果单个工序操作间面积过大，虽然面积上能够满足多个产品同时生产，但是却只能同时生产同一个产品，势必造成操作间、面积、设备等资源闲置浪费。另外，对于生产含HPAPIs物料暴露的区域，如果不能证明同一洁净区内人员、物料流动是无交叉污染的，则同一洁净区内不能同时生产两个不同的含HPAP1S物料的药品品种。如果同一洁净区面积过大，当生产某个HPAPIS产品时，此洁净区内由于不能同时生产其他品种，同理也造

9、成不必要的洁净区(室)、设备等资源闲置浪费，降低了使用效率。在药厂洁净区布局设计时，不仅要避免单个洁净室面积过大，而且要避免洁净室数量过多。众所周知，药厂洁净室均要进行洁净度定期确认验证和日常环境监测，多一个洁净室即多一份QC洁净度检测成本。这在纯化水、注射用水等使用点设置上也是同理，多一个用水点即多一份QC水质检测成本。因此，减少不必要的洁净室，减少不必要的纯水点和注射水点，“瘦身”才能提高活力和竞争力。(3)同一栋厂房内的空调房、水处理等公用工程房间、库房等与生产车间设计时相互穿插，须综合考虑，方案设计时不予注意，实施生产操作时就易发生串岗。空调、制水等公用工程正常的操作、检修工作的进出通

10、道与车间正常工艺生产操作的进出，存在妨碍干扰。”应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。”如果将各区适当独立分区设计，则会给日常运行维护带来诸多便利性，更重要的是尽量减少对车间正常生产操作带来的负面影响。(4)在生产工艺流程中处于相邻工序的操作间，本来可以相邻安排，但是在车间内部工艺布局设计时，却予以拆散分离，“工艺流线松散，不紧凑，没有压实”。导致上下游工序物料输送、转移，相隔甚远，距离过大，大大牺牲了生产效率，给药品生产质量带来不必要的负面影响，增加了额外的质量风险。(5) 口服固体制剂车间OSD(OraISoIidDosage)

11、洁净区“洁净走廊不洁净”。在常规的OSD车间设计上，洁净走廊被广泛采用，通过洁净走廊可以打通进出多个工序操作间，极大地方便了生产操作。为了有效降低粉尘交叉污染，特别是单走廊设计的OSD车间，洁净走廊通常是正压差最大的，理论上讲，正压最大的洁净走廊可以有效分隔开两侧洁净操作间的空气交叉污染，使得易产尘操作间的空气不能扩散、流出到其它房间。但是这样的洁净走廊也是OSD车间粉尘污染的“命门”。试想，如果洁净走廊被污染了，势必会污染到所有固体车间洁净室。这样就理解了，为什么易产生粉尘暴露的洁净操作间与洁净走廊之间不宜直接开门连通。与洁净走廊相连的易产尘、易产生污染的操作间增加必要的缓冲前室，不是“多此

12、一举”，而是有效降低粉尘交叉污染的“明智之举”。(6) “滥用洁净走廊”。可能是设计人员在固体制剂车间洁净区设计思路约定俗成了，不管碰到什么洁净区，首先想到了设置洁净走廊。于是药厂不仅有了D级走廊，而且还有众多的C级走廊，B级走廊。首先，要摆脱思维定式，药厂车间布局设计时洁净走廊不是必须的，设置洁净走廊的初衷应该是便于生产操作，打通同一洁净区内不同工序的操作间进出通道，或者是用来打通某一工序的多个不同产品操作间。如果在某个特定洁净区设计时，仅针对某一个特定工序且同时只生产某一个产品，例如在设计冻干粉针车间时，将其C级配液工序独立设计，自成一体，其人员净化用室、物料净化用室均单独设置，其他辅助房

13、间如清洗间、存放间、称量间等均可直接对着配液室开门，为了配液洁净区的紧凑集中布局，如果再设置C级走廊就是“画蛇添足”了。同理，在冻干车间的B+A级灌装机房间，也不需要把胶塞灭菌柜、工器具灭菌柜出口单独设计成灭菌后室，然后再通过B级走廊与灌装间相连。考虑到目前灭菌柜设备制造技术成熟，均带有灭菌、干燥、降温等功能，双扉灭菌柜在出口门开启时不再有热气蒸腾的现象，不会对灌装间洁净环境产生不利影响，故完全可以将灭菌柜出口直接安装在灌装间内，取消灭菌后室和B级走廊，这样不仅节约了B级洁净区的面积，而且还可以有效缩短灭菌后物品转移至灌装机的路线长度，降低灭菌后的无菌物品因为转移而再次被染菌等污染风险。(7)

14、对于相互之间有开门或开有传递孔(TranSferHoIeorMOUSehO1e)的相连房间“跨级别”理解机械化、教条化。在药厂洁净室布局设计时，机械地认为只有C级洁净室才能和B级洁净室相连，只有D级洁净室才能和C级洁净室相连；当人(或物)进入洁净区时，机械地认为只有先从非洁净区进入D级洁净室后才能再进入C级洁净室，只有先进入C级洁净室后才能再进入B级洁净室；同理，当人(或物)退出洁净区时，机械地认为只有先从B级洁净室退出到C级洁净室后，才能再从C级洁净室退出到D级洁净室，然后再从D级洁净室才能退出到非净化区。这是一种典型的对GMP洁净室壳式污染控制理念(She1I-IikeContaminat

15、ionContro1Concept)的死板教条理解。在实际洁净室布局设计中，应根据药厂生产产品的品种属性、产能情况、工艺特点、设备形式等因素综合考虑，具体问题具体分析。例如，人员可以从非净化区经过适当设计的更衣室后直接进入B级洁净区，这种设计要注意更衣室的最后阶段在静态下应与其通向的洁净室的洁净度相同，未必非要设计成“先穿C级洁净服进入C级洁净区后再套更、穿B级洁净服进入B级洁净区”的更衣模式。另外，采用传递孔方式可以将己灌封好的最终灭菌无菌产品从C级灌装间直接传至非洁净生产操作区，也可以采用传递孔方式将已灌封好的非最终灭菌无菌产品从B级灌装间直接传至非洁净生产操作区。有些企业或洁净厂房设计人

16、员担心，从高级别洁净区经传递孔通过传送带传输产品至低级别区域，因传递孔两侧区域压差较大，在低级别区域是否会产生空气涡流并对高级别洁净区造成污染？实际测试表明，涡流是随着气流向低级别区方向流动，不可能倒灌入高级别洁净区。对最终灭菌产品而言，从C级区对非洁净生产操作区约有20Pa以上的正压差，已轧盖产品经传递孔通过传送带送往位于非洁净生产操作区的灭菌区，上述压差己经足够防止来自非洁净生产操作区的污染,不需要在C级区与非洁净生产操作区之间设单独送风夹道，形成实际无人操作的“D级缓冲带”。对非最终灭菌产品而言，如需要经流通蒸汽热处理的安甑产品，从传递孔传输到非洁净生产操作区时，由于产品已经在A级区完成融封，可直接从B级区的灌封间传出。如完全采用无菌工艺生产西林瓶灌装产品，轧盖在A级区或A级送风环境中完成，己轧盖西林瓶经传递孔可通过传送带从B级区传输到C级区，或从C级区传输到非洁净生产操作区的外包区，也可直接从B级轧盖间或C级的轧盖间传出4O关于跨级别转移，欧盟无菌药品第2版征求意见稿，删除了“通常来讲仅C