2023中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南完整版.docx

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1、2023中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南(完整版)摘要神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneop1asms,NENs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰NEN(gastroentero-pancreaticneuroendocrineneop1asms,GEP-NENS)最常见。国内外研究数据提示，NENs的发病率在不断上升。美国流行病学调查结果显示，与其他类型肿瘤相比，NENs的发病率上升趋势更为显著。中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会在现有循证医学证据基础上，结合已有国内外指南和共识，

2、制订了首版中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南，为临床工作者提供参考。概述神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneop1asms,NENs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标记物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰NENs(gastroentero-pancreaticneuroendocrineneop1asms,GEP-NENS)最常见川。根据原发肿瘤所对应组织的胚胎起源的不同，NENs可分为前肠(支气管肺、胃、十二指肠、胆道和胰腺)、中肠(空肠、回肠、阑尾和近端结肠)和后肠(远端结肠和直肠)NENso直肠和胰腺是亚洲人群最常见的发

3、病部位。根据是否存在特定基因胚系突变，NENs分为散发性和遗传性，后者相对少见；根据肿瘤是否分泌激素及产生激素相关症状，NENs分为功能性和非功能性肿瘤。病理学方面，根据分化程度，分为分化良好的神经内分泌瘤(neuroendocrinetumor1NET)和分化差的神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinoma,NEC);除止匕之夕卜，在胃NENs(gastricneuroendocrinetumors,g-NETs)中还存在临床分型问题。NENs具有高度异质性，诊断困难和复杂，治疗策略的制定需要既遵循指南规范，又要在多学科协作基础下进行个体化选择。因此，中国抗癌协会神经内分泌肿

4、瘤专业委员会组织了相关领域专家，在现有循证证据的基础上，结合已有的国内外指南和共识，制定了首版中国神经内分泌肿瘤整合诊治指南。01临床表现1.1 功能性NENS的临床表现功能性NENs(functiona1neuroendocrineneop1asmzF-NENs)约占所有NEN的20%,好发于胰腺2。1.1.1 功能性胃肠NENs的临床表现功能性胃肠NENs(functiona1gastrointestina1neuroendocrineneop1asm,F-GINENs)中最常见的是伴随类癌综合征的小肠NENs及胃泌素瘤2-3。伴随类癌综合征的小肠NENS中，肝转移患者多见，可出现发作性或

5、持续性的头面部、躯干部皮肤潮红；轻度或中度的腹泻伴有腹痛，腹泻不一定与皮肤潮红同时存在，可能与肠蠕动增加有关；部分患者可出现肠系膜纤维化相关症状，表现为肠梗阻、肠缺血以及输尿管梗阻等。患者也可伴发类癌心脏病或类癌危象，若抢救不及时可能有生命危险。少数3型g-NETs(分型见本文2.7部分)由于分泌血管活性激素可导致不典型的类癌综合征，具体表现为皮肤潮红、水肿、头痛、支气管痉挛等。胃泌素瘤常表现为“卓-艾综合征，主要症状常见腹痛、腹泻，呈间歇性腹泻，存在顽固、多发或非典型部位的消化性溃疡及胃食管返流，腹泻等症状多在服用质子泵抑制剂后明显好转，停用质子泵抑制剂后症状反复。1.1.2 功能性胰腺NE

6、NS功能性胰腺NENs(functina1pancreaticneuroendocrineneop1asm,F-pNENs)约占所有pNENs的34.4%(表1)2。衰1F-PNENS的临床分类与特征类理发病率(o6/年)分泌激素常见郎位恶怪比例(%)主要症状胰岛素相1-32胰岛素胰腺510发作性低血希症候群胃泌素病0.5021.50胃泌素十二指肠,胰腺5060卓-艾综合征VIPf1iO.O5O.2OVIP籍腺40-80水样泻、低铎血症、胃酸缺乏腴高糖素程0.010.10腴高糖索腆腺50-80坏死游走性红斑、贫血、葡葡糠不耐受、体质下降生长抑素瘤少见生长抑素腐腺、十二指肠、空肠50-60糖尿病

7、、胆石症、腹泻、胃酸缺乏产生ACTH的NENS少见ACTH腴腺90库欣综合征产生5足色胺的NENs少见5足色胺胰腺60腹痛、腹泻、体质下降、面部潮红产生生长激素的NENs少见生长激素胰腺，肺60肢端肥大症1.1.3 功能性支气管肺NENS小部分的支气管肺NENS属于功能性肿瘤，临床常表现为特异性的综合征4。包括分泌5-羟色胺及组胺等引起的类癌综合征；分泌ACTH引起的库欣综合征以及分泌生长激素释放激素引起的肢端肥大症。1.1.4 功能性胸腺NENS最常见的是肿瘤分泌ACTH引起的库欣综合征以及合并多发性内分泌腺瘤病I型(mu1tip1eendocrineneop1asia1,MEN1)所引起的

8、相关症状4-5。1.2 非功能性NENs的临床表现大部分的NENS均为非功能性，患者可多年甚至终身无症状，临床上无特异性的表现，大多在体检时偶然发现，或因为一些非特异性肿瘤相关临床症状，如压迫、梗阻、出血和转移征象而被发现。1.3 遗传综合征相关性NENS大部分NENs分化良好、多为散发，但有5%10%的NENs发生与遗传因素有关6。MEN1、MEN2、MEN4.林岛综合征(VH1综合征)、1型多发性神经纤维瘤病(neurofibromatosistype1fNF1)、结节性硬化症(tuberoussc1erosiscomp1ex,TSC)为几种重要的遗传综合症相关的NENs,分别与MENkR

9、ET、CDKN1B.VH1xNF1和TSC基因突变或缺失有关。02诊断2.1 实验室诊断NENs可分泌多种肽类或胺类激素至循环系统，这些激素是NENs特有的生物标记物。常用的通用循环标记物包括嗜铝粒蛋白A(ChromograninAfCgA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificeno1ase,NSE)等，但敏感性和特异性不高7。F-NENS可分泌特定激素，如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、VIP,生长抑素.5羟色胺和ACTH等，这些激素是特定F-NENs的生物标记物。临床怀疑功能性NENs,可通过检测相应激素或激素代谢产物协助诊断。所有疑诊遗传综合征的患者，均应进行相应致病基因胚

10、系突变或大片段缺失检测及遗传咨询，以制定合适的诊治及随访策略。2.2 常规影像学检查常规影像学检查包括CT.MRI和US,对NENs具有重要价值,主要用于定位诊断、临床分期、疗效评估和随访监测8。2.2.1 CTCT是肿瘤定位诊断和分期的重要手段，对预测预后有帮助。CT是肺部病变最佳成像方法，对胸腺来源病变的定位诊断及判断可切除性具有优势，推荐作为首选，此外也可通过CT引导下穿刺协助病理诊断9o胃肠道病变中优选多期增强CT,小肠病变推荐CT小肠造影。CT对小的淋巴结转移（1cm）、腹膜转移及早期骨转移诊断价值不高，不作为首选。在疗效评估和随访中，CT因可全身扫描、可重复性高等优势作为常规检查手

11、段，主要以肿瘤大小变化为评估标准，RECIST是最常用的疗效评估标准。2.2.2 MRIMRI检测软组织分辨率高，对肝脏.胰腺病变的定位诊断及判断可切除性较CT更具优势10。肝细胞特异性造影剂可提高肝转移瘤诊断的敏感性。MRI小肠造影可作为小肠病变的优选检查，与CT小肠成像价值相当。MR1对小病灶检出敏感，推荐用于脑及骨骼病变的检测。MRI检测淋巴结转移的灵敏度优于CTo在疗效评估方面，推荐MR1用于肝脏、胰腺、直肠、脑及骨等特定部位病变的评估。2.2.3 USUS是甲状腺和甲状旁腺病变首选影像检查，在协助诊断MEN1和MEN2中具有重要价值。经胸超声心动图（TTE）是诊断类癌心脏病的首选影像

12、检查11。经支气管超声内镜（EBUS）对胸腺来源病变的诊断具有帮助。对CT/MRI未能检出的肝脏病灶，可选择超声造影（CEUS）或术中超声（IOUS）o超声内镜（ES）.IOUS等技术提高了GEP-NENs的检出率。US在疗效评估方面，受操作者的手法和经验影响，不推荐作为首选。2.3 分子影像学诊断分子影像诊断包括单光子发射计算机断层显像（SPECT）和正电子发射计算机断层显像（PET）。PET显像有高灵敏度、高分辨率、病灶定位准确等特点,已被广泛用于NENs的诊断中。目前常用于NENs诊断的正电子核素包括18F及68Gao2.3.1 18F-FDG18F-FDGPET/CT反映肿瘤内葡萄糖代

13、谢情况，对增殖活跃的G2G3级NENs和NEC具有较好的诊断灵敏度及分期价值。此外，肿瘤对18F-FDG的摄取值越高，常提示其Ki-67指数越高、侵袭性越强，在治疗方案选择和预后判断等方面发挥重要作用12。2.3.2 18F-DOPA18F-D0PA是靶向儿茶酚胺代谢的一种显像剂，也被应用于NENS的诊断中。18F-DOPA在嗜铭细胞瘤、副神经节瘤、胰岛素瘤等方面的显像均优于上一代显像剂间碘莘01(metaiodobenzy1guanidine,MIBG),灵敏度最高可达100%,其对多种遗传性NENs的病变检出率均较高。2.3.3 68Ga-SSA约80%的NENs可高表达生长抑素受体(SS

14、TRs),因此使用核素标记生长抑素类似物(SSA)的生长抑素受体显像(SRI)被广泛应用。其中68Ga-SSA是最常用的SRI方法。与18F-DOPA的显像相比，68Ga-SSA能够探测更多的病灶。68Ga-SSA在G1和G2级NENs的定性诊断、临床分期、疗法选择和疗效评估方面均有明显优势。临床常将68Ga-SSA与18F-FDG联合应用,以提高疾病诊断灵敏度，并行准确分期13。2.3.4 68Ga-exendin-42016年国内开展的应用放射性核素68Ga标记G1P-1类似物艾塞那肽(exenatide)(68GaDOTA-exendin-4)的前瞻性临床研究表明,其对胰岛素瘤的诊断灵敏

15、度高达97%14o2.4 内镜检查及诊断内镜检查是对NENs行定位及定性诊断的重要手段。中央型支气管及肺NENS可通过支气管镜技术或支气管内镜超声检查诊断。超声内镜引导下的经支气管针吸活检能可靠诊断纵隔淋巴结性质，是肿瘤分期的重要方法。GI-NENs主要通过内镜检查和活检病理组织学进行诊断。因发病机制不同，1、2和3型g-NETs内镜下表现呈现显著差异性。1型胃NET表现为多发息肉样病灶或黏膜下肿物，多数直径58mm,形态不规则，多伴有红斑或中央凹陷，病灶位于胃体或胃底，胃底体黏膜常呈萎缩性胃炎改变；2型胃NET表现为多发息肉样病灶或黏膜下病变，病灶位于胃体或胃底，但胃黏膜呈肥厚、充血水肿改变，黏膜表面常见多发糜烂甚至溃疡；3型胃NET多为单发，病灶可位于全胃，形态多样，可呈息肉样、溃疡型病变或黏膜下肿物，边界清晰且独立，肿瘤浸润常超过黏膜下层，周围黏膜组织大多正常。胃NEC内镜下表现与胃腺癌类似。胶囊内镜在发现隐匿小肠NENS方面具有一定优势，不足之处在于无法实现精准定位及无法活检。小肠NENs因可能存在肠系膜纤维化及病灶多发特点，小肠镜检查价值有限。结肠NET镜下常表现为淡黄色息肉或扁平的甜甜圈状病变，可有中心性溃疡15;直肠NET镜下典型