2023原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则要点解读.docx

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1、2023原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则要点解读原发性胆汁性胆管炎(PBC)治疗领域药物选择有限，存在较大的临床需求。近年来，国内外PBC治疗药物研发活跃，有多个不同靶点的药物正在开展临床试验。为指导和规范PBC治疗药物临床试验,国家药品监督管理局于2023年2月13日发布了原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则。现简要介绍指导原则的要点，围绕药物临床评价难点，通过文献检索和组织专家讨论等方法，结合审评经验，探讨了受试人群和有效性终点选择等临床试验关键要素，介绍了其确定过程和科学考量。原发性胆汁性胆管炎(primarybi1iarycho1angitis,PBC)是一种以

2、肝脏为主要靶器官的自身免疫性胆汁淤积性疾病，呈慢性进展性，最终可导致肝纤维化及肝硬化。熊去氧胆酸(ursodeoxycho1icacid,UDCA)是目前全球公认的PBC一线治疗用药，但约40%的患者对UDCA治疗应答不佳口,另有极少数患者会出现过敏和不能耐受药物不良反应(主要为胃肠道症状UDCA生物化学应答不佳的患者长期预后差、生存率低，需考虑二线治疗。PBC在欧美药品监管机构被视为罕见病，奥贝胆酸(Obeticho1icacid,OCA)在美国和欧盟地区分别通过加速批准和附条件批准，用于UDCA应答不佳或不耐受的患者。此外，国内外临床诊疗指南推荐的二线治疗还包括贝特类药物、布地奈德等，但并

3、未经各国药品监管机构正式批准用于PBC适应证2,3,4。因此，PBC治疗领域药物选择有限，存在较大的临床需求。近年来，国内外PBC治疗药物临床研发较为活跃,2018年欧盟发布关于慢性非传染性肝病（原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪性肝炎）药物开发监管要求的意见书（草案）5,但未正式发布PBC药物研发指导原则。为指导和规范PBC治疗药物临床试验,国家药品监督管理局药品审评中心通过调研国外相关指导文件、国内外公开发表的文献和临床诊治指南等，结合审评实际，并征求相关方意见，组织制定了原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则，于2023年2月13日正式发布。本文将简要介绍指导原

4、则的要点以及制定过程中的重点讨论内容，对受试人群、主要疗效指标等临床试验关键要素的确定过程和科学考量进行解读。一、指导原则要点1 .总体考虑：药物临床试验的设计基于临床试验目的而定。在目前UDCA是唯一标准一线治疗的情况下，将PBC目标人群分为未使用UDCA的初治患者和已接受UDCA治疗的患者。其中，已接受UDCA治疗的患者包括UDCA生物化学应答、应答不佳和不耐受者。临床试验中受试者的具体选择取决于试验药物的预期临床定位，能够代表目标人群。有效性评价包括临床结局评价、生物化学评价、临床症状评价,以及对肝组织病理学检查、影像学检查等其他指标的评价，根据目标适应证临床定位等合理选择相应的主要、次

5、要和探索性终点。安全性评价原则上遵循共性标准。由于PBC需要长时间的连续服药，因此需要有足够的暴露量和暴露时间进行安全性观察。临床试验中应特别注意药物性肝损伤。2 .临床药理学试验：通常，临床药理学试验包括人体耐受性试验、药代动力学(pharmacokinetics,PK1药效学(pharmacodynamicszPD而PK/PD试验等。对于可能涉及到肝脏代谢或排泄的药物，在早期研发阶段通常应开展肝功能损害对药物PK的影响研究，为后续临床试验中合理的给药方案及剂量调整等提供支持。由于女性PBC患病比例较高，早期试验建议考虑到性别因素，同时纳入男性和女性受试者。3 .探索性临床试验:建议采用随机

6、、双盲、对照设计。可基于前期PK/PD评估结果设置多个剂量组，充分评价药物的量效关系，为后续给药方案的选择提供依据。疗效指标可参考确证性临床试验部分。研究时间取决于药物的作用机制、安全性和对于所选疗效指标的预期作用。对于改善疾病病程的试验药物，一般为1224周。对于缓解PBC瘙痒症状的试验药物,探索阶段的重要内容必要时应包括症状评价工具的开发和验证。4 .确证性临床试验(1)用于一线治疗应答不佳或不耐受的患者：采用随机、双盲、安慰剂或阳性7寸照设计。目前一般推荐安慰剂对照，如选择阳性对照，对照药应具备充分的疗效基础(包括对临床结局的改善)和可接受的安全性。受试者入选UDCA应答不佳的患者，也可

7、同时纳入不耐受UDCA治疗的患者。入选标准中应明确对UDCA应答不佳的标准,如：使用UDCA治疗至少6个月,碱性磷酸酶(a1ka1inephosphatasezA1P)1.67正常值上限(upper1imitofnorma1,U1N),具体可参考相关临床诊治指南。鉴于在试验过程中出现临床终点事件的可能性很大程度上取决于纳入标准的严格程度,因此可考虑选择以下标准：使用UDCA治疗至少6个月，A1PNI.67XU1N且总胆红素U1N。临床试验入选人群的性别比例应能够代表目标人群。试验过程中，UDCA应答不佳者也能够从UDCA治疗中有所获益7,应在UDCA的基础上进行加载治疗zDCA治疗剂量应在研究

8、中预先明确；对于UDCA不耐受的患者，试验药物为单药治疗。临床结局是理想的主要疗效终点。临床结局终点建议为包括出现肝硬化失代偿事件（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等肝细胞癌、肝移植或肝病相关死亡等事件的复合终点，无肝硬化的患者还包括进展至肝硬化。对于已发生肝硬化的患者，推荐采用临床结局为主要终点。对于不伴有肝硬化的PBC受试者，可接受生物化学替代终点，在自然史和UDCA试验中证明，A1P和总胆红素两种生物化学指标的下降与临床结局总体改善相关，替代终点可选择A1P和总胆红素降低（包括百分比降低以及降低到特定阈值下）的受试者比例，结合纳入标准，设定主要疗效终点的适当阈值。可接受A1P2U1N的患者中，10年生存率分别为84%和62%（P0.01）;研究入组1年后，胆红素水平为IXU1N最能预测患者无肝移植生存率；共同评估A1P和总胆红素可提高预测患者生存率的能力12oUK-PBC为前瞻性研究，结果显示：较高水平的A1P（1.671N）或胆红素（U1N）均与降低无肝移植生存率独立相关；A1P1.671N与不良预后的关系独立于胆红素水平、随访时间、性别、诊断年龄、组织学分期和UDCA治疗；共同主要终点（A1P1.671N和胆