ICH M4Q指导原则实施的思考.docx

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1、ICH M4Q指导原则实施的思考本文梳理总结了我国化学药品和生物制品药学申报资料格式实施ICH M4Q指导原则的经验，同时结合M4Q ( R1)版本实施后ICH发布的多项质量和综合性技术指导原则，就药学申报资料遵循通用技术文档(CTD)格式的具体技术要求和主要问题进行了探讨。M4:人用药物注册申请通用技术文档(com-mon technical documents, CTD)是药品注册申报资料技术文档的一种通用格式，由国际人用药品注册技术要求协调会(ICH)于2000年11月正式发布实施。该指南的协调制定主要是为了节约申请人在不同国家地区进行药品注册申报时整理编纂申报资料所需的时间和资源(包括

2、电子文档)，同时引导良好的技术审评规范，提高监管机构与申请人之间、不同监管机构之间的交流效率。其适用范围为新药申报上市的注册申请，包括新化学实体的化学药品和生物技术产品。作为ICH的二级指导原则之一，ICH M4自2001年起陆续在美国、欧洲、日本等实施。我国原国家食品药品监督管理总局(简称“原总局”)于2017年6月正式加入ICH,并规定自2018年2月1日起化学药品注册分类1类、5.1类、治疗用生物制品1类及预防用生物制品1类注册申请适用M4:人用药物注册申请通用技术文档(CTD)1,其中包括M4( R4):人用药物注册通用技术文档的组织、人用药物注册通用技术文档：行政管理信息、M4Q(

3、R1):人用药物注册通用技术文档：药学部分、M4S( R2):人用药物注册通用技术文档：安全性部分和M4E( R2):人用药物注册通用技术文档：有效性部分。作为新的药品注册管理办法配套文件之一，2020年6月30日，国家药品监督管理局发布了国家药监局关于发布生物制品注册分类及申报资料要求的通告(2020年第43号)2和国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告(2020年第44号)3,明确自2020年10月1日起，药物临床试验、药品上市注册及化学原料药的申请、预防用生物制品和治疗用生物制品临床试验申请及上市注册申请，应当按照M4:人用药物注册申请通用技术文档(CTD)格式编号及项目

4、顺序整理并提交申报资料。本文梳理总结了我国化学药品和生物制品药学申报资料实施CTD格式的经验，并结合ICH近年新发布的各项技术指导原则，就药学申报资料遵循CTD格式的具体技术要求和主要问题进行了探讨，旨在帮助申请人进一步提高申报资料的撰写质量。一、ICH M4Q在我国实施的背景对于化学药品，2007年起实施的原药品注册管理办法(简称2007版法规)附件2中简要规定了不同注册分类的化学药品所需提交的申报资料要求。为了加强质量控制体系的综合理念、进一步引导我国研发水平的提升、加快与国际接轨，2010年9月原总局发布了关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知(国食药监注2010387号

5、),主要目的在于引导和鼓励原化药注册分类3, 4, 5, 6类的生产注册申请参照CTD格式的要求整理和提交药学申报资料。2016年随着化学药品注册分类的改革以及对eCTD实施的展望，原总局发布了总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告(2016年第80号)4,规定化学药品所有注册分类的上市申请均应参照CTD格式提交申报资料。对于生物制品，2007版法规附件3中简要规定了不同注册分类的生物制品所需提交的申报资料要求。自2018年2月1日正式实施ICH M4指导原则之后，国内外治疗类和预防类1类生物制品均按照CTD格式进行申报，其他类别大多数申请则仍按照2007版法规要求进行申报。

6、在2018第10号公告发布之前生物制品并无实施CTD的基础。为更好地推动M4指导原则在我国的实施，ICH中国办公室开展了一系列ICH M4相关培训，对欧盟、美国及日本实施情况进行了梳理，制定了我国的实施路径。需指出的是，我国在2018年之前发布的化药CTD格式与2018年2月1日正式实施的ICH M4Q保持了较好的一致性，但对其中的模块进行了较小的调整，如：将3.2.P.4辅料的控制调整为原辅料的控制；将3.2.P.7调整为稳定性，而将原包装系统信息合并入3.2.P.2.4等。这些调整主要是为了适应当时我国对原辅包的管理要求，仅对部分涉及原辅包的模块位置进行了合并，实际未影响具体的申报资料要求

7、。随着原辅包监管制度的改革，现阶段无需再进行上述调整，申请人应完全参照CTD格式进行申报。二、ICH M4Q在我国实施的总体考虑M4Q是药学部分申报资料的格式规定，其按照质量控制体系的思路，固定了申报资料中原料药和制剂部分的结构框架，在各章节项下对具体研究内容未做明确阐述，而是指明应参见相关的指导原则。M4Q目前执行的是2002年发布的M4Q( R1)版本，距现在已有近20年的时间。在这期间ICH陆续发布了多个质量(Q)和综合(M)系列的技术指导原则，对于原料药和制剂的开发、控制策略等均提出了一系列新的技术要求。因此M4Q实施所面临的主要问题和挑战在于现行版本制定的较早，针对后续ICH发布的各

8、项技术指导原则所涉及内容尚未进行统一的格式协调和规定，导致当前部分申报资料存在信息缺失、信息放置位置错误等问题。申请人需要结合现行药学研究技术要求开展药品的研发工作，在此基础上进行信息、数据的整理和归纳，保证申报资料撰写的科学性、逻辑性和合理性。三、重点关注内容结合各项培训和申报期间的相关沟通交流，ICH M4Q自实施以来已积累了一定经验，但目前申报资料仍然存在完整性、规范性、合理性等问题。结合新发布的技术指导原则，需重点关注以下几个方面。3.1 制剂的产品开发M4Q( R1)中所体现的制剂产品开发相关信息是基于传统型(traditional)方法开展研究所得到的，强调的是采用经验证的、确定的

9、工艺参数来保证生产工艺的重现性和稳健性。而随着制药技术的不断发展，质量源于设计(QbD)理念的不断成熟，对于如何设计出一个高质量的产品，以及能持续生产出符合预期质量水平产品的生产工艺，已逐步取代了早年“质量源于检验”、“质量源于生产”的认识。在M4Q( R1)的3.2.P.2产品开发章节中未明确相关的参考指导原则，申报资料要求也较为简略。这部分内容后续于2004年11月发布的ICHQ8药品研发指导原则中进行了详细阐述(目前执行2009年8月生效的R2版本)5。该指南分为2个部分，第一部分详细说明了 3.2.P.2产品开发各个章节的申报资料要求；第二部分对Q8核心部分的重要概念做了进一步的解释，

10、并首次引入了 QbD的基本原则。因此，在准备制剂申报资料时需重点关注。3.1.1 基本要素建议在3.2.P,2.2.1处方开发章节阐明制剂的目标产品质量概况(quality targetproductprofile, QTPP)、关键质量属性(critical quality attribute, CQA)及其确定的依据。鼓励申请人参考ICH Q9的思路，在处方工艺开发以及生产实施的不同阶段合理运用质量风险管理工具6,并在3.2.P.2的相关章节中提供具体的信息和数据。在此基础上，基于对产品、工艺的深入理解，制定合理的控制策略，以确保得到持续稳定的制剂产品质量。3.1.2 控制策略ICH Q8

11、建议可在P. 5. 6制剂质量标准制定依据章节中对制剂的总体控制策略进行概述,与此同时，除了制剂的质量标准控制，还需在其他相应章节如原料药章节(S)、生产工艺和过程控制(P.3.3)、关键步骤和中间体的控制(P.3.4)、辅料的控制(P.4)、包装系统(P.7)中，提供关于物料控制和工艺控制的详细资料，对于控制策略的制定依据则可在3.2.P.2的相应章节中进行说明。应根据近年发布的ICH M7( R1)评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险7 、ICHQ3D( R1)元素杂质8这2个指导原则的相关要求提供致突变杂质、元素杂质的控制策略。3.1.3 常见问题目前制剂申报资料

12、中常见问题包括：缺少QTPP和CQA的相关分析和说明；仅基于QTPP简单分析CQA，而未结合先验知识、处方工艺开发数据和风险评估等信息不断完善对CQA的评估和确定；对于质量风险管理工具的理解不够深入,未选择适宜的风险分析和评估模型;仅提供风险评估总结而未提供具体的评估方法和数据；未对制剂总体的控制策略进行总结和归纳说明，未说明各个控制策略制定依据等。建议申请人结合ICH Q8中的相关技术要求，采用适宜的方式，如文字或结合图形、表格等来进行申报资料的整理和撰写。例如在章节P.2.1, P.2.2和P.23中可以阐明物料属性和工艺参数与CQA之间的相互关系、关键工艺参数(critical proc

13、essparameter, CPP)和关键物料属性(critical materialattributes, CMA)的确定，以及支持上述结论所开展的研究，包括风险评估过程和结果等；对于关键工艺参数被证明的可接受范围(proven acceptable range, PAR)可在P.2.3生产工艺的开发章节提供相关支持性研究和验证数据5, 9 o表1提供了某生物药剂学分类系统(biopharma-ceutics classification system, BCS) 2类薄膜包衣片CQA与关键控制策略关联性的分析示例10,表中分别列举了制剂QTPP及与其相关的CQA,并讨论了不同的工艺控制和物

14、料属性(包括原辅包)与CQA的相关性，最终依此确定终产品的控制策略。表1 CQA与关键控制策略关联性的分析示例QTPPCQA相关性控制策略纯度降解产物CQA2 = f(CPPl, CPP2. CPP3)CPP1制剂放行及货架期质量:标准CPPl=f( CPP23. CPP24)CPP23(CMA)泡罩质情标准CPP24包装密封温度CPP2(CMA)原料药色谱纯度限度CPP3 = f( CPPI1. CPP 17)CPP3(CMA)原料药质状标准CPP IIIPC步骤二温度柩闱CPP 17步骤二加料速率污染N/APQS符合cCMP要求质量(生物利用度相关)制剂溶出度(：QAl=f( CPP4.

15、CPP6)CPP4制剂质量标准谕解时限CPP4 = f( CPP 18)CPP 18(CM.A)谕解剂粒度分布限度制剂物理特性CQA3 = f(CPP5, CPP6)CPP6(CMA)原料药粒度分布限度CPP5 = f( CPP7)CPP23原料药结晶溶剂比例Cl,l6 = f( CPP23)CPP5制剂质量标准溶出度限度CPP7 = f( CPP 13, CIT14, CPP19)CPP7IPC制剂中间体颗粒粒度分布CPP 13润滑剂用房CPP 14乐片乐力CPP19混合时间患者可接受性R味CQA4 = f( CPP 10)CPP 1()矫味剂/甜味剂用址CPP10 = f( CPP20)CPP20(CMA)矫味剂/甜味剂质H标准续表IQTPPCQA相