2023脓毒症相关肠道功能障碍发病机制的研究进展全文.docx

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1、2023脓毒症相关肠道功能障碍发病机制的研究进展（全文）近年来，脓毒症和脓毒症相关肠道功能障碍已成为重症监护病房（ICU）中常见的并发症。最近一项荟萃分析显示，脓毒症患者病死率为26.7%,其中41.9%的入住ICU存在肠道功能障碍的脓毒症患者在出院前死亡。最新的指南（Sepsis3.0）将脓毒症定义为宿主对感染的异常反应所引起的危及生命的器官功能障碍，强调脓毒症与器官功能障碍的关系。肠道是脓毒症等危重症最常受累的器官，也是发生多器官功能衰竭的始动器官。目前尚缺乏针对脓毒症肠道功能障碍有效的治疗手段，治疗主要集中在调节肠道菌群和早期肠内营养，对患者临床预后改善有限。脓毒症肠道功能障碍的发病机制

2、大致分为肠道微生态失衡、异常的肠道细胞死亡和线粒体功能障碍。本文探讨此三大机制与脓毒症肠道功能障碍之间的联系，以探求新的治疗靶点。肠道微生态失衡肠道微生态是人体内一个复杂的生态系统，包括肠道微生物群、肠道上皮细胞（IEC）和黏膜免疫系统，任何一部分受损均会导致肠道功能障碍。在健康人体内肠道微生态的组成部分相互协同，维持互利、共生的平衡，这种平衡对宿主和细菌本身都极其重要。然而脓毒症时肠道微生态平衡被打破，致病微生物过度增殖和易位，促进脓毒症的炎症瀑布反应，导致多脏器功能障碍。以下将分别介绍肠道微生态各个部分与脓毒症肠道功能障碍之间的联系。肠道微生物群紊乱肠道微生物群是防止外来病原体入侵肠道的关

3、键组成部分。肠道中的数万亿个共生微生物可与外来病原体竞争黏附位点，构成抵御外来病原体的第一道生物屏障。脓毒症时，共生细菌的丢失和致病微生物的过度生长造成肠道菌群的失衡状态。有研究报道在危重疾病的早期阶段有超过90%的共生细菌丢失。致病菌群过度生长可能会导致脓毒症的发生，或加剧已经发生的脓毒症。脓毒症患者肠道菌群失调，会导致其肠黏膜屏障生理和解剖结构改变，肠细胞增殖能力显著降低、肠绒毛和隐窝细胞凋亡明显增加等。调节肠道菌群，如益生菌能减轻因胃肠泄漏及病原菌诱导的脓毒症小鼠的症状。生理状态下IEC会产生一种黏液屏障，将肠道免疫细胞与微生物群分隔开，进而降低肠道的通透性。研究发现肠道微生物群失调可能

4、通过增加肠道通透性和肠道黏膜免疫功能受损而造成致病微生物易位，增加机体对感染的易感性。肠道上皮屏障功能受损肠道上皮由一层紧密连接的柱状上皮细胞组成，除吸收和消化外，还可作为防止腔内破坏性物质包括外源性抗原、微生物及其毒素易位的关键屏障。肠道微生物向IEC发出的信号可分为细菌、细菌代谢物和细菌成分。短链脂肪酸、次生胆汁酸和色氨酸代谢物3种主要的细菌代谢物已被确定在维持IEC的完整性中发挥重要作用，当脓毒症肠道菌群失调时细菌代谢物异常JEC的完整性便不能得到保障。正常情况下JEC可识别致病菌群中的细菌成分，如脂多糖（1PS）和鞭毛蛋白。1PS等细菌成分刺激机体表达模式识别受体（PRR）,包括To1

5、1样受体和NOD样受体，诱导信号转导，产生细胞因子、抗菌分子和黏液来发挥正C的屏障作用。当机体处于应激状态时血液会优先供给心肺等重要器官，导致局部肠道缺血、血栓形成、甚至会造成局部肠道黏膜破裂，破坏肠道的屏障功能，使1PS入血导致其血浆水平增高，进而过量的1PS激活PRR,刺激炎性因子大量产生,从而导致或加剧脓毒症。IEC还可直接识别某些细菌，如肠道微生物分节丝状杆菌黏附于正C可诱导IEC产生血清淀粉样蛋白A,进而诱导辅助性T细胞17（Th17）产生，在IEC的屏障功能中起到重要作用。脓毒症时，肠道病原体黏附于IEC后可上调部分活性氧（ROS）相关基因的表达，这些基因通过鞭毛蛋白诱导To11样

6、受体5（T1R5）的激活,进而促进炎性因子的释放。且当脓毒症肠道功能障碍时JEC的脱落再生会出现异常，过度的IEC死亡脱落无法得到补偿，导致肠道局灶通透性缺陷和上皮间隙增加，造成肠道屏障功能受损。肠道黏膜免疫功能障碍肠道黏膜免疫系统由上皮细胞、淋巴结和固有层组成，构成肠道完整的免疫保护屏障。正常情况下，肠上皮细胞层使驻留在肠黏膜中的免疫细胞不能识别肠腔中存在的微生物群。但脓毒症患者肠道菌群失调会破坏这层屏障，致病微生物刺激可导致异常免疫反应，引起炎症，进一步造成肠道疾病的发展。位于上皮细胞隐窝底部的Paneth细胞还可分泌一种抗菌肽，参与肠道免疫防御系统。上皮细胞不仅对微生物有直接防御作用，还

7、通过产生某些细胞因子向黏膜免疫系统发送信号。脓毒症时，肠上皮内淋巴细胞也会被激活，表达YzF扰素(IFN-转化生长因子(TGF)-K白细胞介素(I1)-10、I1-13和角质细胞生长因子(KGF)来参与炎症反应，发挥相应的作用。肠道固有层含有大量的免疫细胞，主要包括B细胞和T细胞，T细胞对刺激信号做出反应，参与促炎和抗炎反应。其中CD4+T细胞可分泌I1-17和I1-22,促炎细胞因子I1-17可诱导正C合成分泌某些趋化因子，如CXC和CC趋化因子。抗炎细胞因子I1-22在肠道炎症中发挥重要的防御作用。生理状态下肠道黏膜相关淋巴组织中的Peyer斑(PPs)有助于B细胞和浆细胞的产生，增强和传

8、递微生物信号，进而增加IgA的分泌来维持肠道微生物群平衡，抑制炎症反应。脓毒症肠道功能障碍时,异常的免疫反应导致PPs数量减少,黏膜免疫系统障碍。脓毒症状态下,紊乱的肠道菌群造成肠道感染，导致MO型巨噬细胞向M1型转化，影响肠道免疫系统，释放过多的炎性因子，包括IFN-丫、I1-8、肿瘤坏死因子C(TNF-a1I1-邛、趋化因子IO(CXc11o)和活性氧/活性氮(ROS/RNS)等，进而加重脓毒症炎症反应。异常的IEC死亡正C通过死亡来保持细胞的持续更新和组织稳态，维持肠上皮功能。但IEC细胞死亡失衡可使肠道通透性增加和屏障功能障碍，从而导致多种急慢性肠道疾病发生。在脓毒症肠道炎症性疾病中，

9、不同的细胞死亡途径会被触发，如细胞凋亡、细胞焦亡、细胞自噬、坏死性凋亡、铁死亡等。异常的细胞死亡模式在脓毒症肠道功能障碍中的具体机制尚不明确。细胞凋亡细胞凋亡是一种进化上保守的、依赖能量的细胞程序性死亡模式，在脓毒症期间扮演重要角色。大量研究表明脓毒症期间发生了IEC凋亡失调，IEC凋亡失调可诱导脓毒症宿主的肠道淋巴细胞减少，影响宿主肠道免疫系统,进而加重脓毒症损伤。通过抑制肠道细胞凋亡失调来改善患者脓毒症已经是一个较为常见的研究方向。阻断凋亡标志物或过表达抗凋亡标志物来抑制细胞凋亡可阻止脓毒症的进展，提高脓毒症模型的生存率。如在脓毒症小鼠模型中通过肠道特异性过表达抗凋亡蛋白Bc1-2,可以降

10、低胱天蛋白酶(caspase)-3的水平，表明过表达Bc1-2可防止脓毒症IEC的凋亡。另有研究表明，抑制线粒体DNA-干扰素基因刺激物(mtDNA-STING)信号通路，可减少IEC的凋亡，进而减轻肠屏障功能障碍引起的脓毒症。细胞焦亡细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是由Gasdermin家族介导的程序性细胞死亡，目前其病理生理作用尚未完全阐明。GasderminD(GSDMD)是目前已知的焦亡通路执行蛋白，是caspase-1和caspase-11/4/5的底物，其具有膜成孔活性，使细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放，激活强烈的炎症反应，进而加重脓毒症。既往研究表明，焦亡通过调节I1-

11、18分泌、ROS产生或溶酶体损伤，在肠道免疫防御和病理中发挥重要作用。当肠腔内容物携带能导致黏膜损伤的致病微生物或有毒元素时，可刺激机体产生焦亡介导的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(N1RP3)炎症小体、I1-I和I1-18等，造成肠道局部炎症，在脓毒症状态下细胞焦亡的膜成孔特性会使这种炎症反应进一步被放大，导致肠道功能障碍。Wang等发现一氧化碳可以通过阻止caspase-1和caspase-11的裂解来减少肠道细胞焦亡，缓解肠黏膜通透性和损伤，降低脓毒症大鼠的病死率。另有研究表明，甲烷可通过抗炎、抗凋亡和抗焦亡作用，对脓毒症小鼠的肠组织具有保护作用，表明细胞焦亡和凋亡可协同起到加重脓毒

12、症肠道损伤的作用。坏死性凋亡坏死性凋亡又称程序性坏死，是一种由受体相关蛋白激酶(RIPK)I和RIPK3介导的坏死性细胞死亡方式。主要过程为当检测到死亡信号后，激活形成的RIPK1/RIPK3复合物招募并磷酸化混合系激酶区域样蛋白(M1K1IM1K1磷酸化形成寡聚体与磷酸肌醇相连，可使M1K1从胞质转移到细胞膜引起膜通透性改变，直接破坏膜的完整性，导致细胞坏死性凋亡。目前有关坏死性凋亡在脓毒症肠道功能障碍中研究较少。但有研究表明，在1PS诱导的脓毒症模型中，坏死性凋亡是活跃的，并可导致机体肠道损伤。抑制RIPK3和M1K1来保护IEC免受坏死性凋亡，能够保持上皮屏障的完整性，维持稳态并防止肠道

13、炎症的发生。在小鼠脓毒症模型中通过同时阻断坏死性凋亡和细胞焦亡（R1PK3/GSDMD或M1K1/GSDMD的双敲除），结果表明脓毒症小鼠的存活率要高于单独拮抗其中一种细胞死亡方式的脓毒症小鼠，证实在脓毒症模型中坏死性凋亡和细胞焦亡有相互协同促进脓毒症进展的作用。细胞自噬自噬是生物进化中一个高度保守的过程，可维持细胞内稳态和自我更新,在脓毒症等感染疾病中起重要的保护作用。自噬可降解受损的线粒体和ROS来减少I1-1xI1-18的产生,也可选择性抑制炎性小体激活的经典和非经典途径，减轻肠道炎症。研究证明，IEC的自噬可改善脓毒症引起的肠道损伤。当自噬受到限制时，脓毒症的炎症反应便会加重。P62是

14、自噬中重要的底物之一，通过类似聚集体的诱导结构（A1IS）激活自噬。当自噬缺陷时，P62的累积使核因子（NF）-KB激活,导致I1-I侨口I1-18产生增加，脓毒症炎症反应增加。所以在脓毒症肠道损伤患者中，可通过诱导或增强细胞自噬来改善脓毒症患者肠道的损伤，进而改善脓毒症患者的肠道功能障碍。铁死亡铁死亡是一种铁依赖的、非凋亡的细胞死亡模式，其主要特征是铁代谢的紊乱和铁依赖的脂质过氧化物的积累。细菌的繁殖需要铁，细胞铁死亡在细胞内释放过多的铁可促进细菌的繁殖；同时过量的铁也可促进脂质过氧化物原料的产生，如ROS和脂肪酸等，从而加剧感染，导致脓毒症的发生。IEC的铁死亡可破坏肠道屏障，促进有害的肠

15、道细菌和毒素进入循环和肠外组织，抑制铁死亡可以减轻脓毒症肠道炎症和屏障功能障碍，但关于铁死亡在脓毒症肠道功能障碍的具体信号通路及作用机制还有待进一步研究。线粒体功能障碍线粒体是细胞的能量供应器,产生腺甘三磷酸(ATP)为细胞提供能量。目前关于线粒体功能障碍的相关研究主要包括ROS失衡、线粒体自噬异常、线粒体钙失衡等。ROS失衡在正常生理状态下线粒体可产生适量的代谢副产物ROSo然而在病理状态下，ROS过量产生被认为是疾病发生发展的一部分。如脓毒症患者中线粒体内产生的ROS破坏了氧化还原系统，导致体内的抗氧化剂不足以抵抗过量产生的ROS,造成ROS失衡。在脓毒症动物模型中，抗氧化剂可降低死亡率并

16、预防器官功能障碍。大量的研究也是以恢复线粒体功能，清除过量的ROS为靶点来治疗脓毒症。丙酮酸乙酯是一种强效的ROS清除剂，在脓毒症肠道功能障碍模型中，其可通过抑制ROS介导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）-细胞外调节蛋白激酶（ERK）1/2通路和p38活化来减轻中性粒细胞胞外缺陷（NETS）的形成和由此造成的脓毒症肠道损伤。过量ROS可以诱导脂质过氧化使IEC的膜通透性发生改变,损伤IEC,进而加重脓毒症肠道功能障碍，且ROS诱导的脂质过氧化在细胞死亡中也起关键作用，如细胞凋亡、自噬、铁死亡。线粒体自噬异常线粒体自噬是自噬的一种形式，通过介导有缺陷、多余线粒体的清除形成自噬小体，转运到溶酶体进行消化，进而去除异常的线粒体，并且在代谢稳态、能量供应发挥着重要作用。相反，线粒体自噬缺陷会导致受损线粒体的积累和细胞功能障碍。在脓毒症模型中，1PS通过抑制巨噬细胞中的线粒体自噬来增强线粒体ROS的产生。并且线粒体自噬功能的障碍会导致细胞内功能失调的线粒体持续存在，