CART细胞制品申报IND的临床综述.docx

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1、申请分类：新药申请（申请事项：临床试验）注册分类：治疗用生物制品I类*CART细胞（规格：）资料项目名称：临床试验文献综述研究机构名称：研究地址：研究者姓名：试验起至日期：原始资料保存地点：联系人姓名：电话：联系地址：申请机构名称:1 .产品开发的理论基础72 .生物药剂学概述93 .临床药理学概述94 .1Kymriah治疗r/rB-A11的药代动力学(PK)研究932 Yescarta治疗r/rB-NH1的药代动力学(PK)研究112 .3.Kymriah治疗r/rB-A11的药效学(PD)研究1134 Yescarta治疗r/rB-NH1的药效学(PD)研究121.5. 桥接研究124

2、.有效性概述134.1. 受试人群134.2. 有效性研究结果及比较184.3. 不同受试人群间结果比较204.4. 与推荐剂量和给药方法相关的临床信息215 .安全性概述215.1. 用药/暴露情况225.2. 不良事件295.2.1. 一般不良事件295.2.2. 死亡345.2.3. 严重不良事件365.2.4. 不良事件按器官系统分类375.2.5. 不良事件分析375.3. 实验室检查指标评价3854特殊人群的安全性405.3.1. 青少年和儿童405.3.2. 孕妇及哺乳期妇女405.5. 上市后数据416 .风险/获益结论417,参考文献42表索引表1有效组和无效组的外周血中细胞

3、动力学参数9表2CD19CAR-T治疗B-A11的临床研究数据（人群，剂量和结果）23表3CD19CAR-T治疗C11和B-NH1临床数据（人群，剂量和结果）26表4诺华B2202项目中CAR-T细胞回输后出现频率高的不良事件（N10%）29表5凯特ZUMA-I项目中CAR-T细胞回输后出现频率高的不良事件（N5%）31表6诺华B2202项目中血液学检查异常39缩略语列表缩略词英文全称中文名称A1CAbso1ute1ymphocytecount淋巴细胞绝对计数A11Acute1ymphob1astic1eukemia急性淋巴细胞白血病A1TA1anineaminotransferase丙氨酸转

4、氨酶ANCAbso1uteneutrophi1count中性粒细胞绝对计数ASCOAmericansocietyofc1inica1onco1ogy美国临床肿瘤学会ASHAmericansocietyofhemato1ogy美国血液学会ASTAspartatetransaminase天冬氨酸转氨酶BABioavai1abi1ity生物利用度B-A11B-ce11acute1ymphob1astic1eukemiaB细胞急性淋巴细胞白血病BCMBay1orCo11egeofMedicine贝勒医学院BEBioequiva1ence生物等效性B-NH1B-ce11non-Hodgkin1ympho

5、maB细胞非霍奇金淋巴瘤BORBestovera11response最佳总体缓解CARChimericantigenreceptor嵌合抗原受体CAR-TChimericantigenreceptorTce11嵌合抗原受体T细胞CHOPChi1drenshospita1ofPhi1ade1phia费城儿童医院CIconfidenceinterva1置信区间C11Chronic1ymphocytic1eukemia慢性白血病CNSCentra1nervoussystem中枢神经系统CRComp1eteresponse完全缓解Comp1eteresponsewithIncomp1etehemato

6、1ogicCRi完全缓解伴血细胞未全恢复recoveryCRPC-reactiveproteinC反应蛋白CRSCytokinere1easesyndrome细胞因子释放综合征CTComputedtomography计算机断层扫描CTCAECommontermino1ogycriteriaforadverseevents常见不良反应事件评价标准缩略词英文全称中文名称D1BC1Diffuse1argeB-ce111ymphoma弥漫大B细胞淋巴瘤D1IDonor1ymphocyteinfusion供者淋巴细胞回输DMSODimethy1su1foxidedimethy1su1foxide二甲基亚

7、飒DORDurationofresponse缓解持续时间ECHOEchocardiography超声心动图ECOGEasterncooperativeonco1ogygroup东部肿瘤协作组EFSEventfreesurviva1无事件生存期EMBASEExcerptamedicadatabase荷兰医学文摘数据库FDAFoodanddrugadministration美国食品药品监督管理局FHCRCFredhutchinsoncancerresearchcenter弗雷德哈钦森癌症研究中心GVHDGraftversushostdisease移植物抗宿主病H1HHemophagocyticIy

8、mphohistiocytosis噬血淋巴组织细胞增生症HGBC1HighgradeBce111ymphoma高级B细胞淋巴瘤HSCTHematopoieticstemce11Transp1antation造血干细胞移植IPIInternationa1prognosticindex国际预后指数IRCIndependentreviewcommittee独立审查委员会MDACCMDAndersoncancercenterMD安德森癌症中心MHChistocompatibi1itycomp1ex主要组织相容性复合物MRDMinima1residua1disease微小残留病MSKCCMemoria1

9、s1oanketteringcancercenter纪念斯隆凯瑟琳癌症中心NCINationa1cancerinstitute美国国家癌症中心NH1Non-Hodgkin1ymphoma非霍奇金淋巴瘤ORROvera11responserate总缓解率OSOvera11surviva1总生存期PDPharmacodynamics药物效应动力学PFSProgression-freesurviva1无进展生存PKPharmacokinetics药物代谢动力学PMBC1Primarymediastina1Bce111ymphoma原发性纵隔大B细胞淋巴瘤缩略词英文全称中文名称PRPartia1res

10、ponse部分缓解RFSRe1apsefreesurviva1无复发生存期TF1Transformedfo11icu1ar1ymphoma转化型滤泡淋巴瘤TKITyrosinekinaseinhibitor酪氨酸激酶抑制剂U1NUpper1imitofnorma1正常上限值UPennUniversityOfPennsy1vania宾夕法尼亚大学1 .产品开发的理论基础细胞免疫治疗是一种被动免疫治疗，是肿瘤生物治疗的重要方式之一，通过采集人体免疫细胞，然后经过体外培养、活化、基因修饰使得免疫细胞的数目增多、靶向杀伤能力增强，将免疫细胞再回输入患者体内，以直接杀伤或激发机体免疫反应杀灭血液及组织中

11、的病原体、癌细胞等，从而达到治疗的目的。细胞免疫治疗对已无法进行手术治疗、不适用于放疗或经多周期化疗后仍出现严重的骨髓抑制、化疗耐药或不能耐受等情况的晚期恶性肿瘤患者疗效确切、相对安全，并能有效改善和提高患者的生存质量，延长生存期。近年来，临床研究最多的细胞免疫治疗是CAR-T细胞（ChimericantigenreceptorTce11,嵌合抗原受体T细胞）治疗。CART细胞治疗是利用基因工程方法，对患者自体或者供体的T细胞进行体外基因修饰，使其表达出可特异性识别肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR）,从而能够靶向识别患者体内的肿瘤细胞并进行攻击，达到治疗肿瘤的目的。CAR-T细胞治疗的最大优势在

12、于其抗肿瘤作用的发挥不依赖于主要组织相容性复合物（MajOrhistocompatibi1itycomp1ex,MHC）分子，以及肿瘤抗原靶标的选择不局限于蛋白质山。CAR-T细胞是将可识别抗原的SCFV与间隔区、跨膜基序和T细胞的活化基序等结合为一体的产物。利用该融合基因修饰的T细胞，既能够特异性识别并结合肿瘤抗原，又具备T细胞自我更新和杀伤能力，并以非MHC依赖性的方式特异性杀伤肿瘤细胞。CD19分子可以作为B细胞恶性肿瘤的一个理想的治疗靶点。CD19分子属于免疫球蛋白超家族，为细胞表面信号传导复合体的一个组分，通过B细胞受体调节信号传导。CD19在不同分化阶段的B淋巴细胞表面均有特异性表

13、达，95%以上的B细胞淋巴瘤和B细胞白血病均表达CD19。但CD19分子在多能造血干细胞和非B细胞表面并不表达。因此，以CD19作为CAR-T治疗的靶点进行治疗，所产生的毒副作用会相对较小。将可识别CD19的抗体可变区基因序列与T细胞受体的胞内区序列拼接后，转染至患者T细胞中，即可形成能够特异性攻击CD19阳性B细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞，从而清除表达CD19抗原的肿瘤细胞。美国FDA于2017年8月10日和2017年10月18日各批准了一款CAR-T细胞药物上市，分别为诺华公司的Kymriah和凯特公司的YeSCarta。上述两种细胞药物的适应症分别为r/rB-A11（难治或复发的B细胞急

14、性淋巴细胞白血病）和r/rB-NH1（难治或复发的B细胞非霍奇金淋巴瘤）。临床研究表明，这两款药物用于治疗CD19阳性的B细胞恶性血液肿瘤是安全和有效的。凯特公司的YeSCarta治疗r/rB-NH1取得的总缓解率为83%,CR（ComPIetereSPonse,完全缓解率）为54%；诺华的Kymriah治疗r/rB-A11取得的ORR（OVeraHreSPonSerate,总缓解率）为82.5%。临床文件：临床试验文献综述大量临床前研究支持基因工程T细胞用于肿瘤免疫治疗581。包含共刺激信号分子如CD28和4-1BB1助的第二代CAR-T效能增加，主要表现为延长了CAR-T细胞的持续存活时间、促进了细胞扩增并增强了抗肿瘤的作用。急性淋巴细胞白血病（acute1ymphob1astic1eukemia,A11）是最常见的儿童和成人急性白血病之一，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点，并广泛浸润肝、脾、淋巴结等组织器官并抑制正常造血功能，从而引起贫血、出血、感染和组织器官浸润的临床表现。根据淋巴细胞类型，A11可分为B细胞急性淋巴细胞白血病（B-A11）和T细胞急性淋巴细胞白血病。在成人A11中，B-A11占到75%。目前A11的治疗方法包括化疗、放疗、异基因造血干细胞移