YY T 18882023重组人源化胶原蛋白.docx

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1、ICS11.040.30CCSC30YY中华人民共和国医药行业标准YY/T18882023重组人源化胶原蛋白Recombinanthumanizedco11agenprotein2023-07-20实施2023-0M8发布国家药品监督管理局发布本文件按照GB/T1.12023标准化工作导则第I部分，标准化文件的结构和起草规则的规定起草.请注意本文件的某些内容可傕涉及专利本文件的发布机构不承担做利专利的责任.本文件由国家药品监督帝理局提出.本文件由国家药监局长行器械技术审评中心归口.本文件包草小位：复旦大学、四川大学、中国科学院生物物理研究所，质庆医科大学附第二医院、四川氏疗器械生物材料和制品检

2、监中心行限公司（四川医疗器械生物材料和制品检脸中心），陕西省食品约品检脸研究院、山东省医疗器犍和筠晶包装检脸研究院、四川方为晶检脸研究院（四川省医疗器械检测中心）、山西福波生物医药股份市限公司、江苏创奥医疗科技股份彳F限公司、上海中科新生命生物科技有限公司.本文件主要起点人：陆路、王天兵、朱桥、杨立、林海、策晓的、梁沾、蔡虎、张敏、刘兴兰、王建、李海航、阮宏强、姜世勃、邓翔.王嫦鹤、俟阍,赵代国斤玉凤、凡孝菊、刘靖堂、花比重组人源化胶原蛋白1范圉本文件规定了垂组人源化胶原银白的质量控制，技术要求、试监方法、稳定性、生物学评价以及包装，运输和仁存等.本文件适用于作为医疗器械原材料的不含非人胶原素

3、口钮端他序列的流组人源化胶原物白的质状控制.注，本文件中验证的样品是M于不川HIM人源化胶K(IK白爆材料.Jt他布拉人源化般晚锹白原材料如玷川可参书本文件.2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规他性明用而构成本文件必不可少的条款。其中.注日期的引用文件仅该口期时应的版本适川于本文件I不注日期的引用文件其最新版本(包括所在的修改第)适用干本文件。GB/T16886.1医疗器械生物学评价第I部分：风险竹理过程中的评价与试验YY/T1849-2023互组胶帽战臼中华人民共和国药典3术语和定义YY/T1849-2023界定的以及下列术诩和定义适用于本文件。重组人源化胶原素白rccmnbimn1

4、humanizedco11agenprotein由I)NA重制技术制备的人胶原蛋向特定型别基因编码的全K或部分氨基触序列片段.或是含人胶原登门功能片段的组合.人般原最白型别humanco11agentypes在遗传学上可以分为20余种不同J1：锐基做序列、分子组装形式或组织分布特征“在差升.注I不同M别的人般原果门一般由拶叫收字依次命名1hunmTypeIeRcn表乐人【N皎原IR白.出个F别的人般顺JK门由一条或多条的般碌垂门基的埼外娟我而成,如人IMK1ftmtIIhACO1IAI和CC11A2基因编别组装而成。人胶原M白片段humanco11agenmgmcn1位于同一条人股原蛋白氨拈酸

5、序列内具有一定连续K度能形成检定结构的氨培酸序列片段.4质控制由于双组人源化胶原蛋白所选人胶原蛋白啜别和疆基酸序列片段不同、表达体系差异,躯基般序列和理化性质差异较大.作为医疗器械原材料使用需建立适宜的方法对不同批次间的产品进行质口控制.包括采用参比品和经验证的方法评估已知或潜在的成品相关物质和工艺相关物质.对其进行鉴别.理化、纯度、杂质等检测分析.选择已证明足够稳定的批次或用一个代表性批次作为参比品,用于鉴别、理化、结构表征等各种分析参比品应进行必要的分析鉴定参照中华人民共和国西典生物制品国家标准物质制备和林定的相关襄求宜时蛋白质含量、等电点、纯度.氯端粗基酸序列、分子量、肽图、指纹肽图诺库

6、二硫健分析及斯基（醉母或Jt他直核细胞衣达）等进行分析.用于理化测定等方面的参比品.如用于肽图或等电点测定的畲比品可用原液宜接分装制备.一般在一7OX?以F或经验证的贮存条件卜保存.5技术要求5.1 通则用于医疗器械的m组人源化胶原蛋白检滴项目取决于原料来源，匚艺验证，成品一致性、工艺添加物和相关杂质的水平.应当采取适当方法对皿组人源化胶原蛋白的质址进行检酒验证.本文件适川的重组人源化胶原蛋白其型别应能够被明确.公基酸序列应能够被检测.蛋白纯度应能催被测出.根据具体女组人源化胶原蛋白成品的特性需要迸行相应的特性分析，5.2 理化性质5.2.1 外观应为白色/淡黄色/无色透明液体或凝胶,或白色/

7、类白色冻干粉或海绵状固体.注：即行行业发屣,可脩在JE他外观要求可依据晾材料山体形布埋定外观要求.5.2.2 可见异物应无明8异物.5.2.3 水溶解性/盐溶解性水溶解性/扑溶解性应符令表1的要求.表1水溶解性/越溶解性要求溶解度(mcm1)指保要求金海O,I徵部0.1f110可溶oft1005.2.4水分适用时（如冻干粉）.水分含ht应符合制造商的声称值.5.2.5 炽灼残渣应2.O%.5.2.6 酸豌度适用时触破度应在5.58.0之间.5.2.7 等电点应符介制造商的声称值.5.2.8 淮透压摩尔浓度适用时.渗透压摩尔浓度应在270m()5mo1k-360m(kmo1k之间.5.2.9 总

8、蛋白含应为标示IIt的90%110%.5.2.10 纯度应95%.注，存在二破健时(41人深化胶摩击门可能会形成有火体f1J1电泳分了7大小可能会成倍增加,富索体可视为期制人源化般腺量白而IE杂版.5.2.11 装装量应符合表2要求.表2装量要求MtMg(或mIJ平均装IIt出个容器装量20不少于标示装H不少于标示装量93%20fi50不少于你示装M97%5.3 鉴别5.3.1 氨基酸序列确认根据亚组胶原俄内生物材料命名指导原则对班组人源化胶旗发白进行定义Ifi组人源化胶原依A111DNA垂组技术制备的人胶原蛋白特定数别基因编码的全氏或部分依基横序列片段.或是含人胶原强白功能片段的组合.依据Y

9、Y/T1819-2023中8.2的蹙求企业应提供产品全部氨联酸序列用于人源化鉴别包含胶用蛋白类型、氨基酸K度和编轼情况等信息.氨必酸序列从氮端和碳端应展示为人胶原蛋白某型序列的J1体起止位点和编轼方式.例如用“入股原Jg门I1a1pha-1亚型(380G641G)x2”表示人胶原蛋白1ea1pha-1视型380位611位如某酸直接连接皿复两次.注1本文件适用的川干医疗器械的4组人源化皎喊最门凡依从收睡列为全都由人放帏门特定察别的我加解存列全长或片段m成最终产跖中任一人般摩皈门功解外核中的辄从他律列顺序需与人般能指白对应片核的额薨酸)1列跋序一致冢端.碟端和中部如果行人般昭俄白以外的序列不造刖于

10、本文件.注2：一部分找基触存列片Br通常指位于同条人般原出自箱丛依序列内八行定连续长度能出成必定站构的城从艘序列片段.5.3.2 肽段覆盖率（氨基酸序列覆盖度根据理论序列进行对比.肽段田盖率应为1OO.注：“技使川供检泅，选择指宣的责白解进行解依酗If后选肆不小于5个连续秋城酸的片段为框本的序列单元送行/或分析.5.3.3 末端氨基酸序列根据理论序列进行对比应与设计的理论氨基检序列一致（摊年应至少检测一次.注It其结果制1j设计的我从依序列完全jj.不含“除人般原址在制定型别我从酸序列以外的强他斌从腋序列片敏，注2：样品检测前不经过任何髓外处理步A15.3.4 肽图应与参比品肤图一致.5.3.

11、5 分子离分辨质谱法分子IIt应与参比品一致误差他国土1Da,SDS-聚丙饰酰胺凝胶电泳法分子收电泳条带位置应与参比品一致.5.4 杂质、污染物和添加剂5.4.1 外源性DNA残留应符合制造商的声称值。注1：作为医井器械使用的原材料宜做梯假期床川途（作为植人物体内使川还是作为敷料等体&,黏股使用）、使川H等瑜定外源性DNA艘旃址限值.如含青纲人深化般原俄白的产MMi期为体内植入制.推荐参考生物制为外源性DNA艘M1WH要求.结介技旃INA宿主类型及JC风除鞭度议定W人的次以大使取侑.注2：生物制命中大的仟靖或郁漳谓内达的从闪.程玉物产&外源性I）NA残旃情.如；注射川人生K激泰1.5ngmg威

12、注射用人PttKiOmCH加友达的蒙阳I.程聿组产出如人促红素）外源性DNAnff1W1oopgM（0000IU）通州乙型肝炎僮曲（CH（）制越）IOpM.5.4.2 宿主细胞蛋白质残留5.4.2.1 大肠杆菌蕾白质残留应0.05%（体内植人），或0.1%（外用）.5.4.2.2 薛母管白质残留应0.05%（体内植入），或0.1%（外用）5.4.2.3 CH。细胞南白质残留应005%（体内植人）或0.1%（外用）。5.4.3 肽聚糖应符合制造商的制称值.住：力根据其豉热反泣风险规定可接受的1收要求.5.4.4 添加剂如果使用防腐剂、冻干保护剂、交联剂等添加剂应给出其限Jit要求。5.4.5 款

13、金属及微元素含JR金属及微Ht元素含出应符合以下规定Ia）对之中添加的In金属元素应符合制造商的询称值，b）玳金属总垃（以PbH”j10pgg;O微地元素含hi：碑（ACIpgg.（Hg）4gg.tt（Pb）10pgg.f（Cr）.ftt（Cd）.桐（CU）、钿（MO）、铁（Fe）.银（Ni）总址应50pgg.5.4.6 残余抗生素含应50ngmg.5.4.7 残余抗生素活性应无残余抗生素活性.5.4.8 微生物限度如以非无菌的方式提供拉Ig.得Im1,或把IOcm-需辄菌总数应IOCFU曲器和解母茵菌落数应IOCFU.不应检出大肠埃希茵、金黄色匍端球菌、桐绿假单胞茵.5.4.9 无菌如以无菌

14、的方式提供结果应无菌.5.4.10 细菌内毒素应符合制造而的声称值.注b作为俣疗方K原材料的，Kin人源化相蟆/白加蠲内毒素双值要求需考由最终产品j人体的接触方式以此来规定If1菌内毒素瞅他要求.注2,若作为桁人医疗器M原材料使用可参号中华人氏共和国勒夫”才注射制的要求人姆丁克体，IiW小W最火时接受的内存索剂R为5EU.5.5 结构表征5.5.1 氨基酸异质性分析5.5.1.1 脱酸胺化、氯化、糖谙/糖基化修饰等适用时.应对脱帙胺化.辄化、希谐/斯堪化等修饰进行衣征分析.并对JC修饰位点、修饰比例进行标示.5.5.1.2 脯氨酸操基化适用时.应进行腼获取越旗化分析结果应符合制造商的声称值.5

15、.5.2 高级结构分析5.5.2.1 概述如适用.可采川多种方法对班组人源化胶原蛋白高级结构进行研究分析包括以下列举的方法及其他结构表征方法（如冷冻电镜、银白质晶体结构等方法,附录A给出了蛋白质高级结构分析方法的示例）,5.5.2.2 圆二色（CD）光谱适用时垂组人源化胶原蛋白的CD谐图应在195nm附近布负稣.在221nm附近有正嶂.需标示样品的区舲检测条件可按照YY/T18492023中5.7.1描述的方法进行分析.5.5.2.3 微差示扫描热澧适用时,样品吸收锋（Tm值）应与参比品吸收峰（Tm值）基本一致.Tm值偏差应在标示温度范圉内.注I需体示样4的猿灸检泅条件,在状依条件下盯吸收稣表喇石精构的变化.5