中文-PDA TR84 数据完整性.docx

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1、84号技术报告将数据完整性要求集成到制造和包装操作中将数据完整性要求集成到制造和包装操作中作者埃尔斯波夫，默克（主席）詹姆斯库里，TcvaPhannaccutica1s博士约翰格雷斯，诺华博士安妮佩里科内，强生公司苏珊施尼普，合规联合公司。纳德沙菲伊，赛诺菲博士罗纳德特兹拉夫，Parexe1咨询博士安东尼沃楚特，ACWarchutGMP咨询贡献者杰弗里布罗德福特，紧急生物解决方案公司。德里克格洛弗，迈兰玛丽安格里宾，Faith&Roya1c咨询公司蒂娜莫里斯，美国制药科学家协会博士丽贝卡帕里拉，U、美国食品和药物管理局卡梅洛罗莎，PsyD,美国食品和药物管理局阿尼尔萨旺特，默克博士克里斯托弗斯

2、莫利，博士，Va1Source,11C集成数据完整性要求进入殖制造和包装操作第84号技术报告ISBN:978-1-945584-19-02023肠外药物协会。版权所有。目录1.0简介和范围11I目的11.2范围2.0术语表和缩写22.1缩略语53.1 国际数据完整性趋势药品制造商3.1 历史展望63.2 监管指南103.3 行业最佳实践103.2 应用质量风险管理数据完整性4.1评估风险时的考虑事项114.2 数据完整性风险管理模型134.3 数据脆弱性（9盒）154.4 使用数据漏洞网格174.5 数据处理流程图195.0数据完整性控制215.1对照品的潜在差异225.2用于确定差异化控制2

3、35.3差异化数据完整性控制领域256.1 大数据相关控制数据完整性6.2 参考文献398.0附录I：示例-如何使用9盒漏洞网格408.1 API工艺实例408.2 成品剂型示例468.3 无菌保证示例508.4 片剂包装工艺实例548.5 附录I参考文献57图5.2-1用于确定差异化控制23表5.2-1不同级别的类别数据完整性控制包括根据重要性可接受24表5.3.1-1数据完整性控制网格己完成的存储和访问和存档的纸质记录26表53.2-1数据完整性控制网格发行和调节纸质记录27表5.33.1-1数据完整性控制网格手动时的数据准确性无受控录音第二种格式28表53.3.2-1数据完整性控制网格手

4、动抄写时的准确性将数据记录到电子系统29表5.23.3-1数据完整性控制网格真实副本（纸质到电子版）30表53.4-1访问的数据完整性控制网格电子系统控制31表5.3.5.1-1ATRA最终得分和频率回顾33表5.3.5.2-1ATRA工具的使用示例对过滤器完整性测试仪进行评分35图表索引图3.1.1-1食品和药物管理局警告信-按受检地点国家列出的与生产活动有关的D1问题7图3.11-2按产品类型列举生产活动的警告信的发生率（原料药与成品药）8图3.1.2-1欧盟不合规报告-D18表3.1.3-1FDA列举的生产操作中的数据完整性问题示例和欧盟9表4.1.1-1人为因素矩阵12图4.2-1数据

5、完整性风险管理型号144.2.1-1数据关键性分类.15表4.2.2-1数据控制水平15表4.31数据漏洞网格（9-BoX）-数据管理示例技术控制16表4.4-1数据完整性的潜在领域脆弱性18图4.5.11案例1：造粒操作（基于纸的手动过程，无自动警报）21图451-2案例二：造粒操作（P1C控制过程自动警报）21表8.2-3临界度：低湿度药物筛选过程中的监控物质49图8.3-1无菌简化图示灌装工艺50表8.31示例7：高临界过滤器填充点的完整性测试（使用后）51表8.3-2例8：中等关键性-过滤器完整性测试填充（使用前-灭菌后）52表8.3-1H8.ari.-表8.4-1表5.3.7.2-1

6、表8.1-1表8.1-2表8.1-3表8.2-1表8.2-2捌掘完0a罪制网格滞艘资源遂统曲棚设验证存储福St预.灭菌.）.一“SB魏蠡完整概述制网格糊：WU勤助艮告和调舞再片剂包装.55数据完整性网格控制之间的转移和迁移电子系统示例1高关键性AP1反应控制杂质水平.42例2：中等关键性-原料药干燥（1oD非CQA）43例3：低临界-小分子原料药在一个活动中逐批清洗设备45例4：高临界-湿度药物筛选过程中的监测物质47例5：中等关键性筛分过程中的湿度监测一种药物481.0简介和范围数据完整性是建立和维护对确保产品质量和患者安全的数据可靠性的信心的基石。制造生产和控制数据的可靠性取决于确保数据完

7、整性的程序、系统、过程和控制措施。在生产中，这些控制从数据创建点开始，并贯穿整个数据生命周期，包括数据的存储和稍后检索数据以支持所生产产品的质量的能力。术语”数据完整性”已经演变为表示数据完整性、一致性、持久性和可用性的程度（美国铝业+）,以及在整个数据生命周期中为所有操作维护数据特性的程度。药品制造商需要确保相关数据可用于记录和追溯发生的情况，数据可归因于执行活动和输入数据的人员，且数据不能被删除、省略或以任何方式修改以歪曲发生的情况。所有违反数据完整性的行为，无论是有意还是无意，都必须进行调查。信息技术和过程中监测传感器的进步，加上较低的计算机内存成本和更好的处理器，导致了电子数据生成、获

8、取和存储的爆炸性增长。几十年前制定的数据完整性原则在某些情况下并不可行，也不适用于所有数据。因此，从数据生命周期的角度考虑需求，使用基于风险的方法对于开发健壮的数据完整性程序至关重要。基于风险的概念适用于从手动文档系统向全电子或混合（手动和电子）系统过渡的行业。本技术报告从制造操作的角度阐述数据完整性。它讨论了监管趋势、风险管理概念以及在适用于纸质、电子和混合系统的制造操作中实施适当的数据完整性控制的建议。本技术报告中的案例研究提供了如何评估当前数据完整性风险和实现此处所述概念的示例。1.1 目的自动化和信息技术的持续快速发展，经济数据存储的可用性，以及电子审计跟踪能力优于纸质记录，迫使制药行

9、业重新考虑良好生产规范（GMP）控制。其后果之一是人们更加认识到需要在药品生产过程的每个阶段建立和保持有效的数据完整性控制。虽然保持准确和完整数据的要求得到了业界的广泛认可，但人们并不普遍了解的是，为了遵守GMP法规，在每一步都需要进行数据完整性控制。许多公司在决定什么样的控制措施适合于每一个生产操作，以及什么样的审查和验证水平是确保可靠的生产控制数据所必需的时候，仍然在苦苦挣扎。本技术报告描述了一种使用质量风险管理（QRM）的方法，该方法基于数据的关键性和脆弱性，为每个制造操作建立和评估数据完整性控制的适当性。本技术报告由来自全球行业和监管机构的主题专家编写，总结了制造业数据完整性风险，并确

10、定了可用于开发和维护可靠文档以及数据完整性管理程序、系统、流程和控制的最佳实践。采用这些做法将有助于用户遵守适用的法律、法规和医药产品指令，如活性药物成分（API）固体口服剂型、无菌注射剂、生物制剂和疫苗。确保数据完整性是组织的责任。任何生产、加工、包装或持有成品药品、中间成分或原料药的工厂的员工都有责任确保在整个生产过程中收集的数据准确可靠。管理人员、质量保证人员、操作员、技术人员和支持人员都必须意识到维护和记录数据完整性对产品质量和安全的重要性。1.2 范围本技术报告中的信息适用于生产、加工、包装或保存成品药品、原料药或中间体的制药设施的数据管理。具体来说，它处理与制造操作、材料、设施和设

11、备、生产、包装和标签相关的数据，包括过程控制和过程分析测试。它也适用于药品设施中使用的程序、系统、过程和控制，以确保药物符合适用的法律、法规和指令，并且数据支持药物的特性、强度、质量和纯度。本文所述的方法和过程可应用于生产用于临床试验和商业销售的药物的设施。这些原则可以扩展到从事其他活动（如向客户分销成品）或产品（如部件、原材料、医疗器械和组合产品）的设施，尽管这些不是主要考虑因素。本技术报告不适用于临床实践和临床试验实施中的数据完整性管理。实验室系统中的数据完整性管理在PDA技术报告第80号：制药实验室数据完整性管理系统（1）中讨论，质量管理系统中的数据完整性管理将在未来的技术报告中讨论。2

12、.0术语和缩略语审计跟踪美国食品药物管理局一种安全的、计算机生成的、带有时间戳的电子记录，允许重建与创建、修改或删除电子记录有关的事件过程（2）。MHRA公司元数据，包含与创建、修改或删除GXP记录相关的操作相关的信息。审计跟踪提供了对生命周期细节的安全记录，例如记录中信息的创建、添加、删除或更改，无论是纸质还是电子形式，而不会模糊或覆盖原始记录。审计跟踪有助于重建与记录有关的此类事件的历史，而不管其媒介是什么，包括行动的“谁、什么、何时和为什么（3）。世界卫生组织审计跟踪是一种元数据形式，包含与创建、修改或删除GXP记录相关的操作的信息。审计跟踪提供了对生命周期细节的安全记录，如纸质或电子记

13、录中信息的创建、添加、删除或更改，而不会模糊或覆盖原始记录（4）O审计跟踪审查评估（ATRA）一种工具，可用于帮助确定应审查审计跟踪中的哪些要素，以及在需要进行审查的审计跟踪的每个部分进行审查的频率。美国铝业+归属应该能够识别执行记录任务的个人或计算机系统。需要记录执行任务/职能的人员，部分是为了证明该职能是由经过培训的合格人员执行的。这也适用于对记录所做的更改：更正、删除、更改等。清晰的所有记录必须清晰可辨-信息必须可读，以便它是任何用途。这适用于所有需要被视为完整的信息，包括所有原始记录或条目。当电子数据的“动态”特性（搜索、查询、趋势等的能力）对记录的内容和意义很重要时，使用合适的应用程

14、序与数据交互的能力对记录的“可用性”很重要。同期的行动、事件或决定的证据应在发生时予以记录。该文件应准确证明所做的工作或决定的内容以及原因，即当时影响决定的因素。原创原始记录可以描述为信息的第一次捕获，无论是记录在纸上（静态）还是电子上（通常是动态的，取决于系统的复杂性）。最初在动态状态中捕获的信息应在该状态下保持可用。准确通过健全的药品质量体系的许多要素来确保结果和记录的准确性。这可以包括：-设备相关因素，如鉴定、校准、维护和计算机验证。-控制行动和行为的政策和程序，包括验证遵守程序要求的数据审查程序-偏差管理，包括根本原因分析、影响评估和卡帕-受过培训的合格人员，他们了解遵循既定程序并记录

15、其行动和决定的重要性。这些要素共同旨在确保信息的准确性，包括用于对产品质量做出关键决策的科学数据。完成在试图理解事件时，所有对重新创建事件至关重要的信息都很重要。信息集被视为完整所需的详细程度取决于信息的重要性。电子生成的数据的完整记录包括相关的元数据。一致的良好的文件实践应适用于整个过程，无一例外，包括过程中可能出现的偏差。这包括捕获对数据所做的所有更改。持久的它们必须以一种可能需要的方式保存完整的记录。这意味着它们需要在整个记录保留期内保持完整，并作为不可擦除/持久的记录访问。可用在规定的保存期内，记录必须随时可供审查，所有负责审查的适用人员都可以以可读的格式查阅，无论是日常发布决定、调查、趋势分析、年度报告、审计或检查（5）。关键过程（CP）影响所生产的中间体、原料药或