医疗器械临床研究中特定性别数据的评价.docx

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1、医疗器械临床研究中特定性别数据的评价行业和食品药品监督管理局员工指南JR文件发布日期：2014年8月22日。本文件草案于2011年12月19日发布有关本文件的问题，请致电301-796-5900联系CDRH或KathrynOCa11aghan(kathryn.oca11aahanfda.hhs.aov)；有关器械评估办公室的具体问题，请联系JismiJohnson(iismijohnsonfda.hhs.qov)；有关统计具体问题，请联系1i11yYue(1i11y.vuefda.hhs.QOv)；有关体外诊断和放射健康办公室的具体问题，请联系RobertBecker(robert1.beck

2、erfda.hhs.gov)；或有关流行病学具体问题，请联系Ni1sa1oyo-Berrios(ni1sa.1ovo-beniosfda.hhs.QOv)。逊噩有关本文件中的CBER管制器械的问题，请致电1-800-835-4709或240-402-7800与交流、外联与开发办公室(OCOD)联系。美国卫生与公众服务部食品药品监督管理局器械与放射健康中心生物制品评估和研究中心刖舌公共评论贵公司可以随时提交书面评论和建议至食品药品监督管理局，文档管理部(地址为：5630Fishers1ane,Room1061,(HFA-305),Rockvi11e,MD,20852),供部门审议。电子评论请提交

3、至http:WWW.reu1ations.0ov请使用文档编号FDA-2011-D-0817标识所有评论。可能直到文件下次修订或更新时，评论才会被机构受理。其他副本其他副本可从互联网获得。贵公司还可以向CDRH-GUidanCefda.hhs.aov发送电子邮件请求，以接收本指南的副本。请使用文件编号1727来标识贵公司要求获得的指南。该指导性文件的其他副本还可向交流、外联与开发办公室提交书面请求(地址为：，10903NewHampshireAve.,Si1verSpring,MD20993-0002,B1dg.71,Room3128,)或致电1-800-835-4709或240-402-78

4、00或发送电子邮件至OCodfda.hhs.aov从生物制品评估和研究中心(CBER)处获得，或访问网站：htt。:WWW.fda.ovBio1oicsB1oOdVaCCineS/GuidanceComD1ianCeReaUIatoMnfOrmation/Guidances/defau1t.htm.目录I. 引言1II. 范围2III. 背景2A.为什么要考虑性别差异？3B.女性参与临床研究51 .缺乏有关女性的可用数据52 .入选女性的障碍7IV. 实现适当的建议9A.考虑潜在性别差异91 .对于新型或进行中的研究（IDE研究设计/早期入选阶段）92 .对于已完成的研究（上市申请阶段）103

5、 .对于上市后研究TAS或522PS阶段）10B.研究设计与实施101 .对于新型或进行中的研究ODE研究设计/早期入选阶段）102 .对于已完成的研究（上市申请阶段）113 .对于上市后研究TAS或522PS阶段）12V. 在研究设计和数据解释中考虑性别14A.评估两种性别群组间异质性的统计概念141 .对于新型或进行中的研究（IDE研究设计/早期入选阶段）152 .对于已完成的研究（上市申请阶段）163 .对于上市后研究CPAS522PS阶段）168 .关于研究设计中特定性别统计要素的建议16预期有性别组差异时16在研究设计中预先指定对两种性别组间的异质性的评估17特殊研究设计类型的其他考

6、虑因素.18诊断器械的特殊考虑因素18C.关于已完成研究中特定性别数据的分析和解释的建议19特定性别分析19特殊研究设计类型中数据分析的其他考虑因素19D.特定性别数据的解释21VI. 在申请和公开文件中报告特定性别信息的建议21A.入选人口统计特性、基线特性和副发病变211 .对于新型或进行中的研究GDE研究设计/早期入选阶段）222 .对于已完成的研究（上市申请阶段）223 .对于上市后研究TAS或522PS阶段）22B.特定性别结果（安全性或有效性）221,对于已完成的研究（上市申请阶段）232.对于上市后研究TAS或522PS阶段）23附录I-决策框架24有关特定统计设计的建议24有关

7、已完成研窕的特定性别统计分析的建议-单组研究25有关已完成研究的特定性别统计分析的建议-对比研究26医疗器械临床研究中特定性别数据的评价行业和食品药品监督管理局员工指南JR本指南代表食品药品监督管理局（FDA）对此主题的最新见解。其不会为任何人创造或赋予任何权利,也不对FDA或公众具有约束力。如果替代方法满足适用的法律、法规或其两者的要求,可以使用替代方法。如果贵公司希望讨论一种替代方法,请联系负责实施本指南的FDA工作人员。如果贵公司无法确定适当的FDA工作人员,请拨打本指南标题页上列出的合适的电话号码。I. 引言本文件为医疗器械临床研究中特定性别数据的研究和评价提供指南。本指南的目的是概述

8、FDA对特定性别患者入选、数据分析和研究信息报告的期望。主要目的是通过鼓励在器械临床研究中按性别来进行适当入选来改善有关医疗器械性能在两种性别中的可用数据的质量和一致性，并且通过性别对来自这些研究的数据进行适当分析。这些信息可有益于患者及其医疗提供方以及临床研究人员和其他人员。本指南的具体目标是：1）鼓励在研窕设计阶段考虑性别和相关协变量（例如体型、斑块形态等）；2）为研究设计和实施提供建议，以鼓励使每种性别的入选比例适当（如果适用，通常为可代表疾病分布人口统计特性的比例）；3）概述研究数据的推荐特定性别统计分析，以及在解释整体研究结果时考虑特定性别数据的框架；以及4）详细说明FDA对在已批准

9、或已许可的医疗器械的摘要和标签中报告特定性别信息的期望。FDA的指导性文件，包括本指南，不构成具有法律强制力的责任。相反，指南表明了本审查机构对某一主题的最新见解，除非引用具体的法规或法律要求，否则只应视为建议。在本审查机构指南中使用词语“应”是指建议或推荐进行某一事项，并非强制要求。II. 范围本指南适用于需要提供临床信息以支持上市提交资料（无论是上市前通告（510（k）、上市前批准（PMA）申请、自动I11类名称评价（重筋请求）还是人道主义器械豁免（HDE）申请）的器械。需特别指出的是，本文中的建议也适用于批准后研究（PAS）提交资料以及根据食品、药品和化妆品法案第522节进行的上市后监测

10、（PS）研究。性别1并非唯一可能影响器械性能的人口统计变量。虽然本指南侧重于性别的影响，但其中的一些建议也可促进研究入选和数据分析充分考虑到其他人口学变量，如年龄、种族和民族。1公众评论表明了人们在处理有关女同性恋、男同性恋、双性恋、变性者和同性恋（1GBTQ）、性别不明（GNC）的个体参与临床研究的独特考虑因素方面的兴趣。对与这些群体有关的特定性别数据进行分析超出了本指南的范围；其他论坛，如“妇女健康计划”可用于探讨这些问题。http:/WWW.fda.qov/MediCa1DeViCeS/NewsEvents/WorkShODSConferenCeS/ucm346073.htm2请参阅有关

11、行业在临床试验中收集种族和民族数据的本审查机构全体指南（于2005年9月发布）。FDA指导性文件可在以下网站获得：htt。:WWWfda.ov/FOrIndUStryFDABasicsfor1ndustrvucm234622.htm与其他类型的变量相比，人口统计变量的影响可能更适用于某些类型的产品或疾病。例如，某些OB/GYN和泌尿学器械可能适用于单一性别人群，因此，预期这些器械的研究将不会涉及结果中出现性别差异的可能性。此外，一些体外诊断（IVD）器械临床研究在未标识的剩余标本上进行，因此可能无法获得人口统计信息，包括性别。因此，在这些情况下，无法对特定性别数据进行评价。FDA建议将本指导性

12、文件用于补充其他FDA指南，特别是任何相关的特定器械指南。建议贵公司咨询FDA的主要审查部门。III. 背景本指南中所述的某些要素已在先前的审查机构法规和/或政策中强调。近几十年来，本审查机构以及一般医学界关于临床研究中女性的观点已经发生演变。在制定本指南规定的政策之前，FDA就在医疗器械临床研究中研究和评价女性公开征求各种专家和利益相关方的意见。2008年6月2日，各政府机构、医师专业学会和患者宣传组参加了一项公共研讨会，讨论如何克服隙碍以了解性别差异对临床结果的影响，其中，重点是临床研究行为和统计分析。2008年12月9日，FDA的器械与放射健康中心（CDRH）和行业贸易协会共同主办了第二

13、次公开会议，促进讨论，以期发布关于此主题的FDA指南。3本指导性文件反映了在这些和其他公开论坛以及后续审查机构间的讨论中提出的建议。其旨在为临床研究设计和实施提供指导，以改善关于已批准的新医疗器械的安全性和有效性的特定性别信息。在科学文献和大众媒体中，SeX和gender（性别）这两个词通常可以互换使用。然而，根据医学研究所的2001年共识报告，这些术语具有不同的定义，且其应始终用于描述研窕结果。午DA最相关差异是与生物因素（sexhttp:WWW.reQu1ations.QOv/#!documentDetai1；D=FDA-2008-N-OO38-00894医学研究所，了解生物性别和性别差异

14、委员会。探索生物对人类健康的贡献：性别是否重要？国家科学院，2001年。5性别是指生物的分类，一般按照生殖器官和染色体补体赋予的功能分为男性或女性。6性别是指一个人自我表现为男性或女性，或者社会机构如何根据个体的性别表现而回应的人。性别起源于生物学，并由环境和经验塑造。）相关的差异；然而，大多数医疗器械研究依赖于患者自我报告的值（gender6）0就本指导性文件而言，我们使用“sex”这一术语，但我们也了解，对于大多数医疗器械研究，gecter可用于替代se0本指南旨在处理研究设计、行为、结果和解释方面的潜在差异，应考虑这些差异，以确保特定性别问题在临床研究中得到充分解决。A.为什么要考虑性别

15、差异？与男性相比，某些医疗产品可在女性中引起不同的反应。差异可归因于内在因素（例如，遗传学、激素、体型、特定性别生理学）、外在因素（例如饮食、社会文化问题、环境）或这些因素之间的交互作用。例如，某些性别、民族或种族群体可能存在特殊的医疗条件，而在研究招募和报告结果时应考虑这些医疗条件。另外，某些群体之间患者报告的结果差异，例如男性和女性如何以不同方式报告疼痛，可能表明结果有性别差异，但其并不一定与医疗器械本身有关。与女性有关的协变量（例如，身材、年龄、并发症、孕史）可能使安全性、有效性或设计属性（如失效模式）产生某些差异。与激素变化相关的波动（如进入青春期、月经周期、绝经期、口服避孕药或激素替代疗法使用）可能与临床结果相互影响。此外，月经周期与激素介导的代谢差异或流体平衡变化有关，从而可能导致受试者内变异性。以下是性别差异影响FDA法规考虑因素的示例：1 .心室辅助器械（VAD）为心脏衰竭患者提供力学循环支持。对下一代VAD进行的一项研究表明，在使用研究器械治疗的受试者中，与男性相比，发现女性性别或与性别相关的协变量（身体表面积，BSA）与女性的卒中发生率相关（18%与6%）。与男性相比，女性出血和感染率也有上升趋势。在存活的主要有效性结