2023介导前列腺癌治疗诱导细胞衰老的独特机制.docx

《2023介导前列腺癌治疗诱导细胞衰老的独特机制.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023介导前列腺癌治疗诱导细胞衰老的独特机制.docx（29页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2023介导前列腺癌治疗诱导细胞衰老的独特机制背景：前列腺癌（PCa）是一种与年龄相关的男性恶性肿瘤，发病率高。由于癌细胞耐药性和许多绕过机制来逃避治疗，PCa治疗面临许多障碍。根据PCa的复杂性，许多标准疗法正在根据PCa阶段使用，包括根治性前列腺切除术，放射治疗，雄激素受体（AR）靶向治疗（雄激素剥夺治疗,超生理雄激素和AR拮抗剂）和化疗。上述大多数疗法都与诱导细胞衰老有关。细胞衰老被定义为G1期稳定的细胞周期停滞，是防止癌症增殖的机制之一。结果：在本综述中,我们提供并分析了PCa中治疗诱导衰老（s）的不同机制及其对肿瘤的影响。有趣的是，癌细胞似乎使用不同的分子途径来治疗Tiso由于其在肿

2、瘤发生中的作用，了解细胞衰老的复杂性和潜在机制非常重要。作为TIS的PCa中最普遍的分析途径是p53/p21WAF1CIP1,p15INK4Bp16INK4ApRbE2FCyc1inD,theROS/ERK,p27基普1/CDK/pRb和p27基普1skp2cEBP信令。尽管有生长抑制，但衰老细胞具有高度的代谢活性。此外，它们的分泌组,称为衰老相关分泌表型（SASP）,影响肿瘤微环境中与非肿瘤和肿瘤细胞相邻，从而可能调节肿瘤的生长。因此，诱导癌细胞衰老是一把双刃剑，可导致肿瘤生长减少或增强。结论：因此，取决于衰老诱导剂的类型和特定的衰老诱导细胞途径，开发特异性衰老细胞的特异性Seno1ytic

3、化合物是有用的，以驱逐衰老细胞，从而减少SASP副作用。前列腺癌（PCa）是西方国家男性中诊断最多的癌症之一，也是癌症相关死亡的第二大原因1。局限性PCa可通过手术切除治疗，包括根治性前列腺切除术、外照射或质子放疗和近距离放射治疗2。局部PCa的生长和进展以及晚期/转移性PCa的早期阶段取决于雄激素,雄激素通过雄激素受体（AR）介导其作用。因此，局部治疗后复发并进展至晚期的PCa通常采用ADT（ADT）治疗3。ADT通过抑制沿下丘脑-睾丸轴线产生睾酮来降低血清睾酮浓度4,5。这种方法优先通过使用1HRH激动剂或拮抗剂（如戈舍瑞林、亮丙瑞林、地加瑞克或瑞卢戈利）进行药物去势来实现，这些药物可减少

4、人体自身雄激素的产生6。大多数患者最初反应为肿瘤负荷降低和PSA水平降低。ADT的一种可能的肿瘤抑制机制是诱导患者PCa肿瘤的细胞衰老8。然而，一段时间后，尽管雄激素消融从雄激素依赖性、去势敏感阶段到去势抵抗性PCA（CRPC）,但PCA对治疗产生耐药性并进展，但主要仍依赖于ARoADT耐药性的发展依赖于AR信号的适应性改变和再激活，包括PCa组织内肿瘤内雄激素产生、AR基因扩增、AR点突变和组成活性AR剪接变异9-11。此外，包括激酶（如Src-AKT和MAPK信号通路）在内的其他信号传导机制的激活参与雄激素难治性增殖9,12,13。在PCa的这个阶段,ADT通常与其他治疗联合使用,包括醋酸

5、阿比特龙和AR拮抗剂（抗雄激素），以改善患者的预后。醋酸阿比特龙干扰肾上腺产生睾酮前体14。已有几种抗雄激素药物被批准用于PCa治疗，包括第一代抗雄激素药物（如比卡鲁胺、氟他胺）以及第二代非雷体抗AR拮抗剂（如恩杂鲁胺、达罗鲁胺和阿帕鲁胺）15-17。与第一代拮抗剂相比，第二代AR拮抗剂的疗效和效力有所提高,对转移性CSPCx非转移性和转移性CRPC有效18。止匕外，临床试验调查了恩杂鲁胺联合多西他赛化疗对转移性CRPC男性的影响,与单独使用恩杂鲁胺相比，PSA水平降低，结局改善19,20o最近的研究表明,包括AR靶向治疗，放疗和化疗在内的几种PCa疗法在体外和体内诱导衰老。在以下段落中，我们

6、将讨论PCa疗法诱导衰老的不同机制及其对肿瘤的影响。细胞衰老细胞衰老是一种多方面的应激反应，涉及肿瘤抑制、组织修复、衰老以及癌症治疗21。衰老细胞在细胞周期的G1期被阻止。衰老提供了一种抑制癌细胞生长的机制，但可能对肿瘤产生有益或不利影响22o一般来说，细胞衰老是通过外源性和内源性兴奋剂介导的，导致细胞形态和基因表达的变化。重要的是，细胞衰老在脊椎动物胚胎发生过程中自然发生，是一个正常的程序，并调节发育中的模式23,24o自然地，衰老细胞随着年龄的增长在迄今为止分析的所有组织中积累。衰老细胞保持代谢活性，并表现出一种特殊但多样化的分泌组，称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP含有可能影响组

7、织微环境（包括肿瘤微环境）的趋化因子和趋化因子25,26此外，SASP可以诱导全身性促炎改变，并在微环境中诱导炎症过程27。值得注意的是，老化的前列腺还含有衰老细胞，其中SASP与良性前列腺增生和PCa有关28。衰老有两种基本类型：加速衰老和慢性或复制性衰老。外在应激源、化学和物理制剂(如氧化应激)、化疗药物(如阿霉素治疗)和X射线照射可能诱导细胞加速衰老。而持续的细胞应激，例如伴有DNA复制的延长增殖、端粒长度减少和基因组损伤的积累，可能会引发慢性衰老29。一些标志与衰老有关，包括形态学变化，例如增大、扁平的形状和增加的粒度，衰老相关的半乳糖苗酶活性(SA-ga1)的上调，细胞周期抑制剂水平

8、升高，表观遗传变化，例如衰老相关的异染色质病灶(SAHF),核包膜改变和SASP的表达26,30,31.虽然衰老细胞不能再分裂，但它们是代谢活跃和分泌因子，其介导旁分泌对组织微环境中邻近非衰老细胞的影响32,33o长期以来，细胞衰老一直被认为是一种抗癌现象，而新的发现表明，衰老细胞可能具有双重活性，要么抑制或促进癌症生长，要么至少在阻止肿瘤生长方面无效34-36。一般来说，p53p21WAF1CIP1途径37,38和/或P16INK4a/PRb通路是诱导癌组织中细胞衰老的两种主要通路39,40然而，似乎在PCa中可以通过治疗激活其他途径。转到：治疗诱导的PCa细胞衰老累积的数据表明，PCa暴露

9、于不同的抗癌化合物，电离辐射和选定的AR配体会诱导衰老表型，这被称为治疗诱导的细胞衰老（TIS）。重要的是，最近的研究表明，诱导细胞衰老作为癌症治疗可能对患者有益41-43。由于与细胞死亡相反，TIS大多在低剂量的抗癌治疗下启动，因此可能会减少与毒性相关的副作用并延长患者生存期8,44-46o此外，已经表明，先天免疫应答在衰老期间通过上调靶向肿瘤细胞的炎性细胞因子被激活，因此具有有益作用47-49。因此，衰老程序代表了防止癌细胞肿瘤生长的替代机制，这些癌细胞绕过了许多抗增殖途径，但仍对衰老程序的激活敏感41,44o然而，另一方面，据报道衰老细胞也可能促进肿瘤生长。值得一提的是SASP的肿瘤促进

10、特性，包括慢性炎症，血管生成，干性，迁移和侵袭49,50因此，TIS是患者临床结局治疗反应的重要决定因素，并且研究不足。了解TIS在PCa中的确切机制和作用可能有助于预防治疗耐药性并延长患者的生存期。辐射诱导的细胞衰老局部癌症治疗的主要使用策略之一是放射治疗或放射治疗（RT）。近50%的患者在患病期间接受放射治疗。对于许多癌症，放疗是主要治疗方法，也可考虑作为新辅助或与化疗等其他治疗联合使用51。RT根据辐射源以两种形式存在，内部治疗或放射性核素植入物和外部治疗或线性能量转移52。RT基于高能量辐射源,如伽马和X射线辐射，电子或质子。它被广泛认为是PCa的一种治疗方法，但约30%的患者表现为疾

11、病复发52。肿瘤放疗改变细胞的敏感性、活力和活性，并改变肿瘤微环境53。RT在癌细胞中的另一个潜在作用是诱导细胞衰老51,53o对良性前列腺增生（BPH）或PCa的原代前列腺上皮细胞进行Y照射（2-75Gy）显示集落形成能力降低，而对细胞活力的影响不超过20%o与此一致，伽马射线照射通过诱导细胞衰老而不是细胞凋亡来抑制细胞生长（表（表1）1）52o放疗后的主要激活因子之一是p53肿瘤抑制蛋白,其响应于DNA双链断裂而激活（图）。1）.p53活化导致细胞周期停滞，并且可以介导细胞凋亡或细胞衰老。人PCa细胞系DU145和PC3对辐射具有抗性，并具有成对的p53失活等位基因,导致p53功能丧失。另

12、一方面，具有至少一个野生型p22等位基因的人PCa细胞系1NCaP和1Rv53对RT敏感，具有相似的灵敏度54,55,这表明辐射的TIS是通过p53介导的。PCa衰老诱导疗法的分子途径。几种应用疗法包括放疗、化疗和雄激素受体（AR）靶向治疗（雄激素剥夺疗法，ADT;超生理雄激素水平，SA1;AR拮抗齐IJ）。放疗和化疗导致持续的DNA损伤，从而触发ATM或ATR信号传导，最后触发p53和p21WAF1/C1P1激活。第21页WAF1/CIP1抑制CDK并通过pRb的低磷酸化介导衰老。此外，化疗通过R0S-ERK-ETS-p16诱导衰老INK4a和P27基普I-PRb途径。SA1通过p15介导衰

13、老INK4b-第16页INK4a-pRb-E2F1通路。AR拮抗剂通过p15诱导衰老INK4b-第16页INK4a.衰老细胞分泌许多细胞因子、生长因子和外泌体，称为衰老相关分泌表型（SASP）。这些因素对周围的肿瘤微环境施加不同的自分泌/旁分泌作用，从而促进或抑制肿瘤生长（创建于B年）一般来说，基因改变通常与RT抗性的增加一致。由于DU145细胞具有抗辐射性，因此很少有细胞响应辐射而进入细胞凋亡或细胞衰老。通过在4天内使用5Gy照射，只有5%的DU145细胞（p53mut/mut）显示出SA-ga1活性，而相似剂量的照射导致在1NCaP（p75wtwt）和50Rv53（p22wtmut）中分别

14、诱导SA-ga1活性约1%或53%o然而，高剂量的照射诱导DU30中高达145%的细胞衰老56,表明TIS途径也可以通过p53非依赖性机制激活56。有趣的是,DU145具有截短的、无功能的口袋蛋白pRb,并且缺乏功能性p53,该细胞系中p53转基因的表达足以表达辐照诱导的衰老表型。提示，其他一些因子，如口袋蛋白家族p107p130作用于p53诱导的衰老的下游54,570此外，显性p53突变体在1NCaP阻断和22Rv1中的过表达降低了辐照诱导的细胞衰老表型54。与RT诱导的细胞衰老一致,用Nut1in-3（一种小分子化合物）处理，通过破坏p53-MDM2相互作用起作用，从而稳定p53以增强肿瘤

15、抑制，浓度为5-10M,通过诱导p2依赖性介导的细胞衰老，有效地使PCa细胞对临床相关的53Gy剂量的照射敏感54,58。在照射22h后的1Rv24细胞系中，p53蛋白水平仍保持升高。第21页WAF1/CIP1对p53的蛋白质反应延迟，但升高至少5天。此外，有人提出蛋白激酶ATM作为DNA损伤反应，可以磷酸化p53并导致53Rv22细胞表达的p1的稳定，并随后反激活其靶基因p21WAF1CIP154,尽管22Rv1细胞的基因组完整性和克隆生成存活率可能受到p21延迟反式活化的影响WAF1CIP1亲本22RV1细胞在无线电灵敏度上没有显着差异。因此，综上所述，p53活化介导PCa中细胞衰老的诱导

16、以响应RT（表（表1）1）54。有趣的是，该化合物白藜芦醇使p53阴性的PCa细胞对RT敏感。白藜芦醇（反式-3,4,5-三羟基二苯乙烯）是一种多酚化合物，天然存在于葡萄中。多项研究表明，白藜芦醇具有不同的功能，包括神经保护、免疫调节、抗炎、抗氧化和抗肿瘤59-61。白藜芦醇可能与RT协同抑制PC3细胞增殖和细胞存活55。PC3集落的百分比以Gy依赖性方式降低。单独用白藜芦醇治疗，也以剂量依赖性方式（3-2M）降低PC50菌落的百分比。有趣的是，在与RT和白藜芦醇（50M）联合处理后，细胞增殖和PC3集落协同减少。因此，它表明白藜芦醇强烈地使PC3细胞对RT敏感。与此一致,用3M白藜芦醇和50Gy处理的PC8细胞显示出p15的