2023外侧隔核的功能及其机制研究进展.docx

《2023外侧隔核的功能及其机制研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023外侧隔核的功能及其机制研究进展.docx（14页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2023外侧隔核的功能及其机制研究进展外侧隔核(Iatera1SePtUm,1S)属于隔区的前外侧组分，位于月并版体与内侧隔核(media1septum,MS)之间，其外侧界为侧脑室，腹外侧界由前向后为伏隔核(nuc1eusaccumbens1NAc)、终纹床核(bednuc1eiofthestriatermina1isfBNST)等。1S作为海马的主要下游核团，接受海马广泛的谷氨酸能神经元输入，并向下丘脑和其他多个核团发出神经纤维投射，参与情绪、进食与睡眠等本能行为调控。随着基于病毒载体的神经示踪、在体成像、光遗传学和化学遗传学等靶向、观察与干预技术的发展，1S相关功能研究不断取得新进展。本

2、文总结1S的解剖及功能异质性，并就其神经环路和分子机制进行阐述。1 1S的解剖结构及投射联系1.1 1S的细胞结构及表达物质1S中85%以上为Y-氨基丁酸(-aminobutyricacid,GABA)能神经元，其腹侧可能含有少量谷氨酸能神经元。根据细胞构筑特点及海马背腹侧投射差异，1S起初被分为3个亚核，即背侧(dorsa11S,1Sd)、中间侧(intermediate1S11Si)和腹侧(ventra11S,1Sv)。根据神经元亚型和下游投射，小鼠的1S分为尾侧(cauda11S,1Sc)、嘴侧(rostra11Sz1Sr)和1Svo1Sc表达生长抑素(somatostatin,SST)

3、、P物质受体和精氨酸加压素Ia受体(arginine-vasopressin1areceptor,V1aR),1Sr表达神经降压素(neurotensin,NTS)、脑啡肽、促肾上腺皮质激素释放激素2型受体(type2corticotropin-re1easingfactorreceptor,CRFR2)和多巴胺3型受体而1SV主要表达雌激素、雄激素和催产素受侬oxytocinreceptor,OXTR)o上述两种分类一直延用至今，分别强调了1S在背腹轴和嘴尾轴上的细胞类型差异。人类和其他灵长类动物1S发育较成熟，毗邻侧脑室，与MS统称正中隔。正中隔背侧与透明隔直接相连，透明隔是将两侧脑室分开

4、的膜状结构，主要包含与月并脏体相连的神经纤维和胶质细胞等。1.2 1S的纤维联系1S作为海马的主要下游核团，接受海马广泛的谷氨酸能神经元输入。1S与下丘脑、中脑腹侧被盖区(ventra1tegmenta1areazVTA)及导水管周围灰质等存在双向投射关系，还接受杏仁核、BNSTx内侧前额叶皮质(media1prefronta1cortex,mPFC)、蓝斑、背外侧被盖核、VTAxNAC和内嗅皮质的单胺能神经元或胆碱能神经元投射。1S各亚核存在投射差异，在背腹轴层面，1Sd主要接受背侧海马(dorsa1hippocampus,dHPC)投射，与空间信息处理、奖赏和觉醒相关;1Sv接受腹侧海马输

5、入，与情绪相关。在嘴尾轴层面，1Sr接受海马CA1输入,主要下游结构为BNST、NAc、视前区、下丘脑前区(anteriorhypotha1amicarea,AHA)、下丘脑结节核和下丘脑腹内侧区(ventromedia1hypotha1amus,VMH)等,主要与情绪相关；1SC主要接受CA3投射，并与下丘脑外侧区（Iatera1hypotha1amicareaf1HA）和乳头体上核相互投射，可能与情境信息处理相关。同时，由于中间神经元和侧支的存在，1S内部形成复杂的局部微环路。这些证据提示，1S参与调控的病理生理功能可能具有复杂的神经生物学机制1S下游投射梭团（功版已知）O1S下讷投射核团

6、（功能%未知）一A1S下游投射轩堆注：1:触爆;2：恐惧：3：运动;4：攻击：3：进食：6：记忆;7：It配感醉;8：奖赏:9：抑郁;mPFC：内侧前撇叶皮质:HPC:海PAG：导水管周网灰所心：外便陶核;BNST:中纹床核;PVH：下丘腑室旁移;NAc:伏隔核;1C：软斑;SUM用头体I.核;VTA:中脑般衡裱萧区;1HA：下丘脑外储区:Amy：杏仁枝;POA:视前区;SON：视I枝;C1u:谷氨1;COCH:凝因子C同源物;GABA：y4UM%AVP：脩额依加沃索;CRF：促I腺皮痂激素样放率:OXT：催产案;DI：多巴胺I型受体;D2：多巴胺25受体;AHA：下丘脑前区;Tu：下丘IMi

7、f;DMH：下丘脑背内侧核;VMH：下丘IMK内IH核ff11SI游输入和下游投射及其功能示意图A：1SI游输入及其功他;B：1S下游投射及其功能21S的功能2.1 1S与焦虑焦虑是一种对未来威胁的预期，而当过度或持续的焦虑情绪超过机体的承受范围时，就可能发展成焦虑症。研究人员采用钙成像技术发现，当啮齿类动物面对不同程度的应激源（如高架、强光、喷水和束缚等）时，1SvGABA神经元钙信号活动增强，提示1S参与焦虑过程或焦虑行为。1S在焦虑样行为调控中存在明显的功能差异，通过光学激活小鼠下边缘皮质(infra1imbicCorteX,I1)向1S谷氨酸能神经元投射，在旷场实验(OPenfie1d

8、test,OFT)和高架十字迷宫(e1evatedp1usmaze,EPM)实验中能介导焦虑样行为的产生；同样小鼠腹侧CA3的凝血因子C同源物阳性神经元向1SvGABA发出兴奋性投射,同样在0FT、EPM和新物体识别(nove1objectrecognition,NO)实验中介导了社交挫败小鼠焦虑样行为的产生。有趣的是，通过在1S注射逆行Cre病毒的策略，化学学激活投射至1S的腹侧海马神经元，却在EPM和新环境抑制进食实验中诱导小鼠产生明显的抗焦虑作用；同样VTA中表达多巴胺1型受体(dopaminetype1receptor,D1)神经元投射至1S,光遗传学激活该环路在OFT和EPM中发挥抗

9、焦虑作用。上述结果体现了1S在神经环路水平介导了焦虑样行为的功能异质性调控。另外，通过光遗传学激活小鼠1S中CRFR2阳性神经元，在明暗箱、OFT和NO实验中介导了焦虑样行为，并且1SCRFR2神经元通过GABA能神经元单突触投射至AHA发挥促焦虑功能；而通过光遗传学激活小鼠1Sd中小清蛋白(Parva1bumin,PV)和SST阳性中间神经元可在EPM中诱导出抗焦虑作用。可见1S中不同神经元亚型介导了焦虑调控的功能异质性。同时，1S在调控焦虑相关回避行为中也存在异质性，光遗传学激活小鼠下丘脑室旁核（paraventricu1arhypotha1amus,PVH）至1SV的谷氨酸能神经元投射,

10、在实时位置偏好实验中介导了对光遗传学激活侧的回避行为，可反映焦虑相关行为回避作用。而光遗传学激活大鼠1SvGABA则在条件性位置偏好实验中介导了对激活侧的偏好性，可反映主动对抗焦虑的行为。1S在焦虑调控中的异质性可能由不同亚区、细胞类型、神经连接造成。未来采用高度特异性靶向、观察与干预手段进行亚核、细胞或投射特异性的功能研究可能有助于进一步解释上述结果差异（表1）。1，中不同神经元类型及其功能调控作用类型焦虑恐惧运动攻击进食记忆M眠/麻酢奖赏抑郁参考文献GABA+*/-+/-*/-*1346J8,21.30SST-20PV-21NTS31-33OXTR一34-35CRFR2-19.36C1P1

11、R-31注:1S：外网隔核:GABA什氨基丁酸;SST：生长抑IhPV:小清蛋白；NTS：|经降压KoXTR：催产素受体:CRFR2：促肾上腺皮质激索驿放激素2型受体;C1PIRtth血储窿择肽1型受体;：表达该类物质的阳性神经元:：正向谢控;-:他向调控;一:无明昭作用或何不清楚2.2 1S与恐惧恐惧和焦虑的核心机制在动物和人类中是相似的，两者神经环路机制存在较多重合。恐惧可以是先天的，也可以通过后天习得，巴甫洛夫条件性恐惧模型是一种简单的恐惧习得模型，动物同时接受条件刺激（如声音、光或环境）和非条件刺激（如足底电击），通过两者结合引起机体对单独条件刺激的恐惧反应，通常用木僵行为来评估。1S

12、中表达PVxSST和OXTR阳性神经元可降低恐惧水平。光遗传学激活或抑制1S中PVsSST阳性神经元在环境相关条件恐惧模型中分别降低或升高恐惧水平；同样1S中OXTR的激活可以降低社交相关的恐惧行为。1S在调控恐惧行为中也存在异质性。1Si可被声音匹配的条件恐惧所激活，但将小鼠置于箱体底部不设电网的相对低恐惧环境中却诱导了1Sd中更多的C-Fos表达。I11S环路的光遗传学激活可以延缓环境相关恐惧记忆的消退，即促进了恐惧行为。dHPC1S环路的光遗传学抑制可以减少环境相关恐惧记忆的获取，即该环路同样促进了恐惧行为。相反的是,背侧CA3(dorsa1CA3zdCA3)1Sd的光遗传学抑制可以增加

13、小鼠在高恐惧环境中的木僵行为，而减少低恐惧环境中的木僵行为。腹侧CA31Sd的光遗传学抑制不论在高恐惧环境还是低恐惧环境中均能促进小鼠的木僵行为。上述两条环路均参与抑制恐惧行为。并且1S中SST、PV阳性神经元的抗焦虑作用可能与抑制了小鼠对高架开放臂的先天性恐惧有关。进一步解析1S在恐惧中的异质性调控机制仍是未来研究的方向。2.3 1S与运动通过在体电生理记录发现，1S中存在能直接调控运动的神经元，其放电频率与大鼠的运动速度、加速度直接相关。通过超微钙成像记录可视化了这些直接编码运动速度、加速度的神经元，并且发现编码运动速度的神经元在1Sv分布更密集。运动速度的改变直接影响单位时间内OFT中的

14、运动距离，背侧CA1T1S的化学遗传学激活可明显增加小鼠在OFT中的运动总距离。光遗传学激活VTAD11S环路期间，小鼠在OFT中运动速度增加，提示1S参与运动速度调节。1S接受并整合来源不同或强度不同的输入信号，可能通过改变运动加速度继而改变运动速度、活动状态和行为模式。1S接收并同步海马荡,对小鼠诱发探索行为，介导运动速度减慢和活动变异度减少，提示运动加速度降低。有趣的是，1S接受并同步mPFC的丫振荡明显缩短小鼠接近食物所消耗的时间，但不影响进食量。该过程运动速度的增加，可能与进食动机和运动加速度增加有关。在同一只受试小鼠中，通过5Hz10ms的低强度光遗传学激活PVHT1SV环路,诱发

15、应激相关的自我梳理行为，表现为自由移动停止和对毛发的重复性清洁行为，提示运动加速降低；而通过5Hz100ms的高强度光遗传学激活上述环路，诱发了恐惧相关跳跃行为，提示诱导了回避行为和运动加速度增加。上述行为学结果提示，1S整合不同的输入信号，通过改变运动状态来切换行为模式，并伴随运动速度和加速度的变化。另外，1S可能参与战或逃的信息整合，其背后的具体神经生物学机制仍需进一步探索和研究。2.4 1S与攻击行为攻击行为是一种高度保守的社会行为，是个体生存和物种繁衍所必须的，攻击作为竞争食物、领地、配偶的必要手段，是保护后代免受同类威胁的主要方式。啮齿类动物的攻击行为主要通过居住者-入侵者范式来评估，包括雄性间攻击、雌性间攻击和母性攻击。研究人员在亚核水平对1S进行了观察和调控，发现光遗传学激活1Sv神经元可抑制雄性小鼠间的攻击行为，且光遗传学激活1Sv投射至VMH腹外侧部的GABA能神经元纤维末梢，可以立即终止正在进行的攻击行为。可见，1Sv是抑制攻击的一个亚核。海马CA2的精氨酸加压素Ib受体阳性神经元可向1Sd发出谷氨酸能神经元投射，促进雄性小鼠间的攻击行为，随后研究人员通过光遗传学激活投射至1Sd的CA2纤维末梢，同时电生理记录1Sd与1Sv神经元放电，分别记录到两种截然相反的突触后电流，提示1SdT