2023多囊卵巢综合征肾虚本质的代谢组学研究进展.docx

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1、2023多囊卵巢综合征肾虚本质的代谢组学研究进展摘要多囊卵巢综合征(PCOS)是一种妇科内分泌疾病，临床主要表现为稀发排卵或无排卵。目前PCOS的辨治以肾为主，肾主生殖，与PCOS的发生发展密切相关。因此深入开展PCOS肾虚本质的机理研究,有望解决PCOS症状异质性、病机复杂性的难题，为本病治疗提供重要思路。代谢组学可从整体层面反映机体代谢谱的变化规律，从微观视角体现PCOS患者机体的内源性细胞产物和代谢通路的动态性变化过程。本文就PCOS与肾虚病机间的分子代谢内涵、随年龄增长发生的肾虚病机演变，以及基于代谢组学技术探讨从肾论治PCOS的诊疗效果三个方面的研究进展进行综述。发现PCOS肾虚内在

2、机理与氨基酸、瞟岭、柠檬酸、碳水化合物及脂类等多种代谢途径的异常有关，通过干预氧化应激、能量代谢等过程，进而改变卵泡的供能方式与线粒体活性，影响了机体状态、卵泡发育与妊娠的结局，增加远期并发肿瘤与心血管疾病的风险。多囊卵巢综合征(po1ycysticovarysyndromezPCOS)是一种以排卵障碍、内分泌紊乱、卵巢多囊样改变为主要临床表现的常见妇科内分泌疾病。在全球范围内，PCOS在育龄妇女中的患病率约为5%10%,在妇科内分泌疾病中所占比例可达40%60%,在无排卵性不孕患者中占70%,对女性生殖健康和家庭幸福造成不利影响10PCOS不仅存在生殖病理，而且涉及全身多器官病变，具备明显的

3、生殖、内分泌、精神和心血管相关性2o本病患者多伴有糖脂代谢的异常，胰岛素水平高于常人；与正常人相比，远期并发心血管疾病、2型糖尿病和子宫内膜癌的风险明显增加30现代医学认为PCOS的发病原因与遗传、环境、精神等多种因素有关，但其发病机制尚无明确定论；患者异质性较强，临床上多采用调经、促排卵、手术及胚胎移植等方法对症治疗。中医学认为，肾主女性生殖、天癸的兴衰，在促进和维持第二性征发育和经、带、胎、产上有诸多功用。现代医家以此为依据，将多囊卵巢综合征(PCOS)的病因归纳为肾虚挟实，临床也多以肾虚证及其兼证为主4,多数以补肾益精为治疗的根本方法，但PCOS肾虚的成因和客观化机理,目前还鲜有相关论断

4、。目前，中医证候规范化、客观化研究日益完善，代谢组学技术成为揭示中医证本质内涵的一种技术手段，可以探索多囊卵巢综合征与肾虚之间深层次的关系。1 PCOS肾虚中医病机的研究现状1.1 肾主生殖概述黄元御在其著作四圣心源中将人体气机升降运动叙述为左路木火升发,右路金水敛降，中焦土气斡旋5,这也就意味着位于人体下焦、左右各一的肾，具备着不同于其他脏腑的阴阳属性与生理功能。素问六节藏象论认为，肾为封藏之本，是涵养元精的场所；肾中精气又受五脏六腑之精气而不断充养，故能使男女双方的遗传物质在交合时合而为一，并传至子孙。傅青主认为：夫妇人受妊，本于肾气之旺也6,强调了肾气在女性受孕过程中的重要意义。素问奇病

5、论言：胞络者，系于肾。肾通过任脉太冲脉与女子胞相连,在天癸到来之时,将内藏的元阴、元阳，供养任脉、太冲脉两条阴阳经脉，温养胞宫，主导月经的来潮，孕育卵泡并将卵子排出体外。徐海霞等7研究发现，育肾养血方可有效提高卵巢早衰模型大鼠的血清雌激素水平，对大鼠卵泡发育有促进作用，同时改善受损卵巢的功能。现代研究证实，肾气能够提高卵巢对促性腺激素的敏感性,改善卵巢功能，同步子宫内膜的生长,保证卵泡的正常发育和排出，从而提高妊娠率81故肾中精气的盛衰，不仅可以决定月经的运行与停止，还可决定胎孕的健康与否911.2 肾虚与PCOS的内在联系巢元方在诸病源候论中提至IJ：肾荣于阴器10；类经附翼言：子宫者，肾脏

6、藏精之腑也T11o肾主生殖，肾气充盈可保证天癸准时降临，经血应时而下，使女性第二性征发育得以保证；肾为水火之宅，卵泡可以得到肾精的滋养直至发育成熟，并通过肾阳的温煦促进，排入宫腔内。现代医学认为，女子的生殖功能，基于原始卵泡的持续发育与成熟卵泡的顺利排出。若先天精气不足，或后天水谷之精不足以滋养先天，肾中精气亏虚，则无以化生天癸、保证冲任通盛，会导致胞宫虚损，不能摄精而孕、滋养胎元；肾的阴阳失于调和，则会导致排卵功能紊乱12,无力维持女子经孕等正常的生殖需要。近年来女性工作压力逐渐增大，饮食作息不规律，对肾中精气的耗损过度，遂使PCOS的发生率日渐增高，从而影响女性的生殖与健康。黄金珠等13对

7、215例PCOS患者进行证候信息学采集，利用聚类分析、频数分析等统计方法进行分析，结果显示PCOS患者多伴有脱发、腰膝酸软、健忘等症状，其中以肾虚为主要症状的证型出现频次最高，占91.6%,其中以虚实夹杂的情况多见。郭银华等14采用补肾促排卵汤对PCOS患者进行体外受精-胚胎移植治疗后干预3个周期，结果发现治疗组血清中AMH、1H、T等基础内分泌水平较治疗前明显下降，优质胚胎率、受孕率、早期流产率均优于对照组，说明肾气虚衰与PCOS发生、发展之间存在着密切的联系。可见，肾中精气不足，则出现卵泡发育紊乱，黄体功能不全，引起月经不调和不孕。2代谢组学技术概述尼克森(Nicho1son)于1999年

8、在英国提出代谢组学的概念：是生物体遭受刺激或扰动，其代谢网络和内源性细胞产物发生变化，并探究其变化规律的一门科学口5o代谢组学作为系统生物学的重要组成部分，通过检测机体内代谢过程中产生的小分子物质的种类和含量，将机体的外在表征与内在生理变化紧密联系起来，从而找到具有分型和诊断价值的生物标志物和代谢途径，探索其发病机理，从而探究这些动态变化与生物过程之间的相对关系；对认识疾病、诊治疾病都有积极的意义。如果说基因组学、蛋白组学是预测可能出现的情况，那么代谢组学就是直接呈现结果。代谢组学通过对检测出的低分子量级代谢物进行定性和定量的分析，从而明确目前的身体状态。这与中医证候在整体观念指导下所表现出来

9、的症状和体征是殊途同归的。现代医学研究证实，中医证本质内涵的物质基础,绝不是某一特异性的分子物质，也不是单独的某一器官或组织，差异的核心应当是多靶点的病理和多成分的变化。这也就能解释临床诊疗疾病时，调整某个指标、作用于某个脏器难以取得理想结果的原因。由于具备动态性、立体性、多靶点的特征，代谢组学将成为准确、高效的疾病内在机理辨识手段，有利于中医证I吴学的认识与疾病治疗理念的革新。3代谢组学在PCOS肾虚本质认识与论治中的应用关于PCOS肾虚本质的代谢组学研究,集中在PCOS与肾虚病机间的分子代谢内涵、随年龄增长发生的肾虚病机演变，以及基于代谢组学技术探讨从肾论治PCOS的诊疗效果。3.1 Pc

10、OS肾虚中医病机的代谢特点SONG等16利用液相-质谱联用（1C-MS）技术，选择33名肾阳虚PCOS患者及正常育龄妇女的卵泡液标本进行代谢组学的原始数据预处理，利用主成分分析（PCA）和偏小值二乘回归分析法（P1S-DA）,对两者在代谢图谱上的差异进行明确和分析。结果发现，涉及胆汁酸生物合成与氨基酸、脂肪酸代谢等12类不同的代谢途径，卵泡液中溶血性磷脂酰胆碱、色氨酸、苯丙氨酸等28种代谢产物的含量发生了显著变化。Jungheim等17采用气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术联合高通量靶向代谢组学分析了13例PCOS患者和8例对照组的卵泡液样本。结果发现,PCOS组的21种游离脂肪酸表达明显改

11、变，包括花生四烯酸、V-亚麻酸、CC-亚麻酸和亚油酸。涉及6条脂肪酸代谢途径的反油酸、月桂酸等7种游离脂肪酸表达显著降低，存在脂肪酸的代谢障碍，与卵丘-卵母细胞复合体形态不佳有密切关系，考虑游离脂肪酸过多对卵巢卵泡功能有不良影响。与游离脂肪酸相比，葡萄糖是卵母细胞更好的能量来源18o由于粒细胞葡萄糖转运载体的表达受到胰岛素敏感性的影响，使卵细胞摄取葡萄糖的能力下降，能量代谢方式发生变化，影响了卵母细胞的成熟和优质率19o其中过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPAR)发挥了重要作用，PPARY在脂质中表达水平较低，可抑制脂质的生成,同时PPAR微活剂的应用能有效促使PCOS患者不排卵体征的转变20

12、OXU等21收集70例PCOS患者血清和卵泡液样本，采用核磁共振代谢组学分析技术，通过多因素分析、正交偏最小二乘判别分析(OP1S-DA)等方法比较PCOS与健康对照组的代谢组学差异。结果发现，PCOS患者血清和滤泡液中的3种区分代谢物(1-甲基组氨酸、苏氨酸和柠檬酸盐)发生了变化，卵泡液样本中氨基酸的变化更加显著；PCOS患者中的葡萄糖与血脂水平较高，乳酸水平较低，证明PCOS患者在能量代谢、脂质代谢和氨基酸代谢等方面存在异常。卵母细胞摄取利用糖障碍和血清中游离脂肪酸含量过高，将对卵巢功能有不利影响，导致卵母细胞的成熟延迟和线粒体异常。3.2 PCoS随年龄增长的肾虚病机演变孙振高等22将1

13、91例PCOS患者根据年龄段分为2127岁、2834岁，3541岁，4248岁4组，分另!J为47、74、41、29例，采用液质联用技术进行代谢组学分析，通过主成分分析、偏最小二乘法-判别分析等分析方法，得到4组组间差异性物质的质荷比。结果发现，卵母细胞的质量和数量随着PCOS患者年龄的增加而逐渐减少；存在溶血性磷脂酰胆碱（18：1X溶血性磷脂酰胆碱（18：3）和13,14-二氢视黄醇3种代谢产物表达水平的提高；1-苯丙氨酸、5-去氢表苗醇、脯氨酸、十六烷酸/棕柳酸、亚油酸、花生四烯酸、油酸、溶血性磷脂酰胆碱（16：1123,25-戊醇、硫酸脱氢表雄酮等15种代谢物的表达水平的降低,主要集中在

14、激素、氨基酸、脂类及维生素代谢网络中，参与了与卵母细胞状态和质量相联系的氧化应激、生物供能、激素合成与代谢等过程。有关试管婴儿胚胎移植的报告显示，血清中脂类成分异常可引起卵巢低反应性、胚胎发育不良、卵母质量不佳,导致女性生殖力降低23;PCOS患者血清中脂蛋白、亚油酸、不饱和脂肪酸及低密度脂蛋白等代谢水平较正常女性提高，高密度脂蛋白、胆固醇、磷酸酰胆碱等代谢水平下降24-25;且代谢紊乱的程度会随着年龄的增长而加重。MUMFORD等26利用GC-MS技术对PCOS患者的血清进行分析，结果发现尿酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、总胆固醇与苏氨酸发生明显变化，且高尿酸血症会导致卵巢无排卵的概率增加。另

15、一项研究表明，尿酸过高会导致心肌细胞IR的发生，影响糖的代谢，而这或许就是远期心血管疾病风险增加的原因27o胰岛素抵抗（insu1inresistance,IR）作为PCOS内分泌紊乱的重要标志,能促使和加剧高雄激素血症的发生,增加女性发生子宫内膜长期癌变的风险，同时影响卵巢功能28,使糖脂代谢紊乱和心血管远期受损的概率加重。JIA等29基于1C-MC平台对PCOS患者的血清检测分析发现PCOS患者主要存在肉碱代谢异常、脂质代谢异常、胆汁酸代谢异常、雄激素代谢异常，以及血清中胆汁酸水平下降。其认为胆汁酸代谢障碍是引发糖类代谢异常和远期并发糖尿病的潜在诱因。与炎症有关的因子，如TNF-在氧化应激

16、反应中释放，增加了IR发生的概率；氧化应激又合并了高胰岛素血症，促使TNF-与白介素合成，降低PI3KAKT信号通路和翻译后修饰,使内皮功能受到影响，从而促使远期心血管疾病风险的增加。此外,对PCOS患者的血清、尿液、卵泡液等不同组织样本进行代谢组学技术检测，都显示出存在氧化应激指标的差异性。3.3 PCOS基于从肾论治的代谢组学研究1U等30采用1C-MS平台分析补肾化痰方对PCOS的干预效果，结果发现患者脂质代谢明显改善，血清中肌酸表达水平和甘油磷酸乙醇胺含量均大幅下降。其中肌酸下降可使高胰岛素血症得到改善，PCOS患者的IR程度降低；另外补肾化痰方对PCOS患者低度炎症表现也有改善作用，对降低PCOS患者出现远期并发症有一定的帮助。给予PCOS患者杞苓温肾消囊方干预3个月后，其血清代谢组学分析结果显示