2023脓毒症相关ARDS的进展和机制.docx

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1、2023脓毒症相关ARDS的进展和机制摘要：2016年脓毒症3.0指南的引入提高了我们对脓毒症诊断和治疗的理解。2023的拯救脓毒症运动推荐了针对脓毒症患者的个体化治疗策略和护理方法。然而，脓毒症病人的死亡率仍然很高。脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征患者约占其中的30%病死率在30%-40%之间。脓毒症相关ARDS患者的病理标本经常显示广泛的肺泡损伤，研究表明肺上皮和肺内皮损伤是根本原因。因此，本研究旨在评估脓毒症相关ARDS中肺上皮和肺内皮损伤的机制和研究进展，这可能为未来的研究、诊断和治疗提供新的方向。、*刖百脓毒症是ICU最常见的并发症之一，由于其复杂的分子基础，其致死率很高。2016年，脓

2、毒症被描述为宿主对感染的反应不平衡导致的危及生命的器官衰竭。脓毒症通常表现为宿主对入侵病原体的反应失调；这种全身炎症反应可导致弥漫性血管内凝血、多器官功能障碍综合征（MODS）和死亡率。随着过去几十年来脓毒症诊断、治疗和管理的逐步发展，以及建议的不断更新，脓毒症的死亡率显著下降（约20-30%I然而，早期发现脓毒症、预防多器官衰竭和改善预后仍然是迫切需要关注的问题。脓毒症经常导致器官功能障碍和损害，如急性肾损伤（AKI1急性肺损伤（A1I）zA1I加重成为急性呼吸窘迫综合征。因此，ARDS通常被视为严导致远端肺泡结构和相关微血管区域的损伤。在渗出阶段，肺泡巨噬细胞被激活，导致释放强大的促炎介质

3、和趋化因子（如TNFxI1-6和I1-8）,促进中性粒细胞和单核细胞集聚。活化的中性粒细胞（如细胞因子）通过释放毒性介质进一步促进损伤。由此造成的损害会导致屏障功能丧失以及间质和肺泡浸润。ATIza1veo1arI型细胞；TNG、肿瘤坏死因子;I1-6、白介素-6;Ang-2、血管生成素2;RAGE,晚期糖基化终产物受体血管内皮损伤尽管ARDS中内皮损伤的性质和机制尚不清楚，但新的研究表明,它与炎症反应、血管内皮细胞钙粘蛋白改变、细胞凋亡或其他细胞死亡途径（如凋亡和自噬）以及氧化应激有关。炎症反应脓毒症患者的免疫系统通常处于失衡状态。抗原呈递细胞在外部和内部刺激下激活免疫细胞之间的多种信号通路

4、，导致炎症介质如白介素（I1）-1.I1-6、I1-8、肿瘤坏死因子C（TNFy）的释放，促炎信号的释放加速血管内皮功能障碍，促进炎性细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞和淋巴细胞）的流入，形成恶性的促炎循环，最终加剧和放大肺部或全身炎症。因此，病原体衍生的炎性介质和活化的免疫细胞不仅触发免疫反应，而且在脓毒症中引起宿主细胞损害。内皮细胞的活化和破坏可导致促炎信号分子（如血小板活化因子、血管生成素2、肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子、炎症小体产物I1-I等）的产生和白细胞的积聚，从而导致中性粒细胞和巨噬细胞的募集、肺泡上皮细胞的活化，和效应T细胞，白细胞聚集最常见的形式是中性粒细胞血

5、小板聚集，具有复杂的血栓炎症特性。这会导致肺血管系统中蛋白质渗透性增加，从而导致低血容量和多器官衰竭。例如，在最近关于急性肺损伤和ARDS的研究中，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）与肺泡毛细血管和上皮屏障的破坏有关，并对肺和其他器官产生炎症效应。此外，肺泡巨噬细胞（AM）可以与其他免疫细胞合作调节肺部炎症，肺泡巨噬细胞死亡在肺部炎症的发展过程中发挥重要作用。一方面，多种促炎细胞因子（如炎症小体和I1-1）可以激活或放大巨噬细胞、T细胞和其他免疫细胞的肺损伤反应（15-17%另一方面，肺泡巨噬细胞死亡或凋亡促进中性粒细胞迁移到肺部,增加肺泡中细胞因子（如I1-6、TNF-涮I1-1）的浓度，并加重

6、肺损伤。因此，炎症和细胞死亡之间的相互作用有望进一步影响和加速ARDS的进展。此外，细菌内毒素脂多糖（1PS）是脓毒症诱导的肺损伤的典型激活剂，可激活多种促炎蛋白的过度表达和释放，导致严重的细胞或器官损伤。血管内皮钙粘蛋白的破坏血管内皮钙粘蛋白和内皮受体激酶（TIE2）的协同作用（由血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶调节）确保了血管内皮细胞（VEPTP）的完整性。几个变量影响和调节血管内皮钙粘蛋白的活性和粘附连接的稳定性，包括细胞骨架相互作用、GTP酶、磷酸化和去磷酸化。根据研究,血管内皮细胞与血管内皮钙粘蛋白的分离与炎性急性肺损伤中肺泡毛细血管通透性的增强以及内皮细胞连接松弛和炎性肺泡蛋白渗漏有关。炎

7、症反应可以通过释放一系列小分子(如血管生成素2和血管内皮生长因子)来破坏血管内皮钙粘蛋白的稳定性。此外，产生张力的肌动蛋白丝和产生张力的肌动蛋白应力纤维共同作用，影响血管内皮细胞连接的稳定性。肌动球蛋白收缩过程中细胞间粘附的丧失导致内皮细胞之间出现间隙。这些机制共同促进内皮细胞和上皮细胞的通透性，从而导致水肿性液体积聚和低氧血症。细胞凋亡或其他细胞死亡途径中性粒细胞凋亡敏感性在ARDS病因中的临床意义尚不清楚。在一些研究中，ARDS与中性粒细胞流入肺泡有关。由于肺泡巨噬细胞增殖减少，凋亡中性粒细胞聚集在肺泡中，导致继发性坏死和炎症介质的释放。此外，大量中性粒细胞的聚集在急性肺损伤过程中释放额外

8、的炎症介质和促炎因子中起着关键作用。坏死已被广泛确认为ARDS中细胞凋亡的关键因素。在死亡信号的刺激下,受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)和RIPK3控制坏死细胞死亡，坏死细胞死亡可被坏死抑制素(NEC-1)抑制。急性肺损伤患者支气管肺泡灌洗中HMGB1的存在通常表明坏死。同样，许多细胞内细菌和病毒会导致肺部坏死，并在脓毒症诱导的ARDS发展中发挥作用。细胞凋亡也在ARDS的病理生理学中起作用。主要由半胱氨酸蛋白酶(Caspase原族介导的脂多糖影响动物模型;如Caspase-1xCaspase-4sCaspase-11）中的内皮细胞凋亡。GasderminD可以被激活的Caspase1裂解

9、，生成Gasdermin的N端或C端，这是细胞凋亡的直接执行蛋白。GasderminD的N端附着在细胞膜上的磷脂蛋白上，形成一个孔，使大量炎性物质逃离细胞。总之，细胞凋亡过度表达在急性肺损伤和ARDS的发展中很重要。氧化应激氧化应激常与ARDS相关。脓毒症的炎症反应期间可释放大量细胞因子和炎性细胞，通过氧化应激反应可产生大量活性氧（ROS）,对细胞的结构和功能造成不同程度的损伤，如线粒体损伤。根据过去的一份报告，当细胞接触细菌时，白细胞呼吸增加，通过产生活性氧、超氧化物、过氧化氢和羟基自由基杀死病原体。NADPH氧化酶（NOX）是一种利用NADPH催化氧还原生成超氧化物的酶。NoX通常被称为专

10、业活性氧生产商。目前已知七种NOX异构体，即NoX1、N0X2xNOX3、NoX4、NoX5、Duox1和Duox2o其中，只有N0X1、N0X2和N0X4在脉管系统中表达，所有这些都与活性氧介导的血管疾病有关。细菌内毒素脂多糖暴露产生的活性氧在巨噬细胞中依赖N0X1,在细菌内毒素脂多糖激发的肺中依赖NOX2o细菌内毒素脂多糖激活to11样受体4（T1R4）受体诱导NOX介导的活性氧生成，进而激活促炎信号因子，如TNF-西口NF-Bo根据一项脓毒症动物研究，与C激酶1（PICK1）的蛋白质相互作用通过影响肺胱氨酸/谷氨酸转运体的底物特异性组分CT影响肺血管谷胱甘肽合成，脓毒症相关免疫抑制的标志

11、之一。许多体外研究支持表观遗传变化对内毒素耐受的发展至关重要的观点。在E1GaZZar等人的研究中，证明TNF启动子在固定相中在单核细胞中甲基化。TNF启动子在初始内毒素暴露后迅速脱甲基，诱导免疫反应。然而，TNF启动子在整个内毒素耐受阶段都与组蛋白甲基转移酶G9a结合导致TNF启动子的重复甲基化最终使TNF启动子对内毒素激活不敏感。miRNA也可能在内毒素耐受中发挥作用，其中miR-125b、miR-146axmiR-221和miR-579参与控制TNF的转录表达。表观遗传学与ARDSARDS是脓毒症的常见并发症，过去的研究表明DNA甲基化在其发病机制中起着重要作用。在细菌内毒素脂多糖诱导的

12、ARDS大鼠模型中，5-甲基胞嚏碇水平增加，这证实了DNA甲基化水平的增加。在对肺组织的表观基因组分析中，1700多个基因表现出甲基化差异。在与MAPK信号相关的42个差异甲基化基因中，发现7个与ARDS相关。在最近的研究中,Chen等人证实了METT13介导的感染性肺中n6甲基腺首mRNA的异常表达。此外，METT13水平降低可能加剧脓毒症相关ARDS的肺内皮损伤和炎症反应。这些发现为脓毒症相关ARDS是否可以将METT13作为生物标志物或作为治疗干预点的研究提供了新的方向。脓毒症相关ARDS的生物标志物多种生物标志物可用于确定ARDS的严重程度和每个阶段的特征。理想的生物标志物将基于迄今为

13、止已研究的更精确的病理生理途径。它必须是极其可靠、可重复、疾病特异性和敏感性的。该程序在临床实践中简单且成本低，还必须考虑短期波动。目前使用的是血液或血浆、尿液、粪便、支气管肺泡灌洗液、脑脊液、骨髓和其他临床试验样本。它可以通过检测标本中单个生物标志物的变化来反映ARDS炎症反应中上皮细胞、内皮细胞或凝血系统的损伤或激活，这可以帮助诊断疾病或判断疾病治疗中的疗效。预测当前患者的治愈率或死亡率。白细胞介素-6白细胞介素-6(I1-6)于1986年首次以B细胞刺激因子的名称被发现。T细胞产生抗体，但也会导致B细胞产生抗体。I1-6自发现以来已成为一种关键的炎症调节因子，它由多种细胞分泌，其中大多数

14、在炎症、感染性和肿瘤性疾病中发现。已发现I1-6水平在包括脓毒症和ARDS在内的危急情况下升高，研究表明其在疾病进展中起关键作用。由于I1-6是清除免疫过程中感染所必需的，并且在大多数情况下作为抗炎或保护因子发挥着积极作用，因此未来的研究可以使用血液或肺中的I1-6浓度作为生物标志物来解释疾病的现状。经典信号和反式信号是I1-6信号的两种基本类型。近年来，人们发现了一种称为反式呈现的第三种转导机制。I1-6与膜结合的I1-6R形成I1-6-I1-6R复合物，后者随后结合gp130,通过传统信号传导中的JAK-STAT途径形成信号转导。只有少数类型的细胞,最明显的是肝细胞和一些白细胞，如巨噬细胞

15、和T细胞亚群，表达I1-6R,但gp130在所有细胞类型中都表达。I1-6自身不与gp130结合;它必须首先与I1-6R形成复合物。该信号转导途径主要负责I1-6的抗炎和抗菌作用。I1-6R从细胞表面被切割并选择性地剪接以产生反式信号传导中的可溶性受体sI1-6RsI1-6R与I1-6结合的能力，以及由此产生的I1-6-sI1-6R复合物与gp13O结合的能力可以在没有I1-6R的细胞上进行,从而扩大了靶细胞上I1-6的范围，并解释了I1-6的多功能性。在炎症或感染期间被激活的蛋白酶解整合素和金属蛋白酶结构域蛋白17(ADAM-17)是能够完成这一切割事件的主要酶，因此促炎作用主要通过反式信号

16、传导介导。反式呈现是第三种信号转导方式。I1-6预期在与抗原特异性树突状细胞(DC)结合并与DC上的I1-6R结合后被递送至质膜。在转化生长因子B4TGF-2)和树突状细胞表面的I1-6-I1-6R复合物的共同作用下，它与T细胞表面的gp130结合，并激活致病性Th17细胞。在脓毒症或ARDS的过程中J1-6发挥着重要作用，其管理可对病情产生有利影响。目前的研究重点是阻断I16和I1-6R,中和gp130,并干扰JAKSTAT信号，并取得了一些有希望的结果。I1-6作为危重病生物标志物的研究，特别是ARDS和COVID-19,取得了一些进展。很难确定循环I16的浓度并解释结果。在不同的疾病中，细胞因子在不同的时间达到峰值，这使得采样时间更加严格。昼夜节律、运动、某些药物和免疫代谢共病的变化都会影响I1-6水平和血液中的释放。随着时间的推移，血细胞会产生I1-6和其他细胞因子，从而改变结果，因此需要进一步进行样本处理。在过去的两年里，新