2023年EGFR少见突变晚期非小细胞肺癌靶向和免疫治疗进展.docx

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1、2023年EGFR少见突变晚期非小细胞肺癌靶向和免疫治疗进展表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌中常见的驱动基因突变不同的EGFR突变对不同的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）具有不同的敏感性。EGFR突变可分为经典突变和少见突变。经典突变已得到大量研究，但对少见突变的了解还较少。本文总结了EGFR少见突变相关临床研究和治疗进展，为临床治疗决策提供依据。背景肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（NSC1C）是最常见的肺癌类型。NSC1C相关驱动基因包括EGFR、A1KxROS1和MET等，其中EGFR突变是NSC1C中最常见的基因突变。EGFR基因激活突变在

2、高加索NSC1C患者中的发生率为10%至20%,在亚洲NSC1C患者中的发生率50%,常见于不吸烟的亚洲女性。多项研究显示，与传统化疗相比，EGFR突变的NSC1C患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗更敏感，EGFR-TKI治疗的客观缓解率（ORR）70%o中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月至18.9个月，中位总生存期（OS）为21.6个月至34.1个月。EGFR基因位于7号染色体短臂（7p12-14）,长约118kb,包含28个外显子。编码EGFR激酶结构域的基因位于外显子18-25在NSC1C患者中,EGFR突变主要发生于外显子18-21。编码EGFR激酶结构域的

3、基因突变导致受体激酶活性增加，因此EGFR基因突变通常被称为EGFR激活突变。EGFR突变包括常见和少见突变，外显子19缺失（19de）和外显子21点突变（1858R）通常被称为经典EGFR突变，共占NSC1C中EGFR突变的85%,对EGFR-TKI较为敏感。剩余的15%为少见突变,包括EGFR外显子18-25点突变、缺失和插入（图1）o与经典突变相比，一些少见突变对EGFR-TKI的敏感性较低，临床治疗效果较差。尽管少见突变的比例很低，仅占所有EGFR突变的15%,但由于肺癌发病率较高，全世界每年约有30000例诊断。由于当前检测技术的局限性和识别少见突变的困难性，真实世界中患者数量更高。

4、然而，关于少见突变患者的临床管理，仍然缺乏相关指南。本文总结了当前针对常见和少见突变的治疗方案及相关临床研究，总结并提供了相关临床信息，为临床治疗提供参考。HgurcI.PicchartshowingthefrequencesofIiGFRran:mutationsinNSC1C.DatawasacquiredfromCeOSMICdatabaseAbbtwh1MNM:EGFR.qMdena1growthfactorxqMor;NSC1C.nonMiu1i-cc111ungameer.图1.NSC1C中EGFR罕见突变频率饼图，从COSMIC数据库获取的数据EGFR少见突变随着靶向药物的更新和

5、发展，越来越多的临床试验和研究发现，不同的突变对不同的靶向药物具有不同的敏感性，一些突变对相同靶向药物的敏感性也可能随着剂量的不同而变化。本文根据EGFR突变中少见突变的发生率，从高到低介绍了其结构机制、不同的治疗方案以及相关的临床研究。EGFR外显子20插入突变EGFR外显子20插入突变(EGFRex20ins)在C(C螺旋的C端插入了额外的1-7个氨基酸。在NSC1C中,EGFR外显子20插入突变是继19de1和1858R突变后，发生率最高的EGFR突变，占所有EGFR突变的4%至10%,占少见突变的16.85%EGFR外显子20插入突变体的晶体结构显示该插入形成一个楔形,推动aC螺旋并阻

6、止其向外旋转进入非活性构象，从而导致激酶结构域的组成性活化。外显子20插入造成P环和C螺旋显著结构改变，导致药物结合袋相对较小,在空间上阻碍了一代EGFR-TK1结合。外显子20插入突变的患者对一/二代TKI反应较差。既往研究表明，接受一/二代EGFR-TKI治疗的外显子20插入突变患者的总体有效率为0%-11%,mPFS为2-3个月，OS与EGFR野生型患者相似。Robichaux等人研究了表达7种不同EGFR外显子20插入突变的BaF3细胞。剂量反应试验表明，表达EGFR外显子20插入突变的细胞对低剂量的波齐替尼敏感。波齐替尼治疗后EGFR磷酸化显著降低（表1）。Tab1e1.C1inic

7、a1OutcomesofNSC1CPatientswithRareEGFRMutations.MutationStudy(reference)Mutation(S)inc1udedNEGFR-TKIsusedORR(%)DCR(%)mPFS(mo)mOS(mo)Exon20insertionYangandcoworkers14Exon20insertions23Afatinib8.7%65.0%2.79.2Tucta1.15Exon20insertions12GcfitinibtErIotinib0%NR3.012.5Robichauxcta1.13Exon20insertions44Pozi

8、otinib43.0%NR5.6NRFangcta1.17Exon20insertions6Osimcrtinib66.7%NR6.2NRHasakocta1.1xExon20insertions28Moboccrtinib43%NR7.3NRG719XWatanabeeta14G7I9X7Gefitinib14%NRNRNRYangandcoworkcrs,4Sing1eG7I9X(8),comp1exG7I9Xmutations(6)14Afatinib77.8%NR13.826.9Tucta1,5Sing1eG7I9X(12),comp1exG719Xmutations(4)16Gcfi

9、tinibvErIotinib50.0%NR11.625.2186IQKobayashieta1,91861Q1861Q+G719X579Gefitinib,Er1otinib39.6%88.9%75.5%100%8,1NRNRNRYangandcoworkers14Sing1e1861Q(12),comp1ex186IQmutations(4)16Afatinib56.3%NR8.217.1KobayashiandMitsudomi101861Q64Gcfitinib.Er1otinib39.0%77.0%NRNRT790MZhangcta120T790M279Osimcrtinib710%

10、NR10.1NRYangandcoworkers14Sing1eT790M(3).Comp1exT790Mmutations(II)14Aiatinib14.3%NR2.914.9YunctaP,De1-19or1858R+T790Mmutations9GcfitinibvEr1otinib.Icotinib22.2%NR1.9416.89Moketa122T790M220Furmoncrtinib74.0%94.0%9.6NRShieta12iT790M120A1monertinib68.4%93.4%11.2NRS7681Ahneta124Sing1eS7681(I),comp1exS76

11、81mutations(3)4Er1otinibPDNR3.05.0KobayashiandMitsudoini10S768I(I2)comp1exS768Imutations(18)1218Gefitmib9Er1otinib42.0%53.0%58.0%94.0%NRNRNRNRYangandCoworers14Sing1eS7681(1),comp1exS768Inutations(7)8Afatinib1.0%NR14.7NRE709X1cvcntakoscta125Dc1E7O9.T7IOinsD(5).comp1exE709Xmutations(13)18Gcfitinib.Er1

12、otinib50.0%72.2%6.229.3KobayashiandMitsudonii10Dc1E709-T7IOinsD(4).comp1exE709Xmutations(15)415Gcfitinib.Er1otinib25.0%53.0%50.0%86.7%NRNRNRNRAbbreviations:ORR.objectiveresponserate;DCR.diseasecontro1ra1e;PFS.progression-freesurviva1;OS.overa11surviva1;NR.notreported;PD.progressivedisease;mPFS.media

13、nPFS;mOS:medianOS;NSC1C.nonsma11-oc)11ungcancer.表1.EGFR少见突变NSC1C患者临床结局1ee等人的临床前研究表明，三代EGFR-TKI奥希替尼对外显子20插入突变细胞和EGFR野生型细胞（包括H773insH突变）具有很强的杀伤作用。随后，Fang等人的临床研究首次证实，奥希替尼在外显子20插入突变的晚期NSC1C患者中具有良好的抗肿瘤活性（mPFS:6.2个月）o可以得出结论，外显子20插入突变的患者可能从三代TKI奥希替尼治疗中获益较多，但需要更多的临床试验来验证。对于EGFRex20ins突变，不同剂量的同一种药物会产生不同的临床效果

14、。研究表明，TKI治疗EGFRe20ins突变具有剂量依赖性。在一项小型II期研究中，对EGFRe20ins突变的患者予以奥希替尼160mg/d,结果显示ORR为24%,PFS为9.6个月。提示高剂量三代EGFR-TKI可能对外显子20插入突变有效。除奥希替尼外，有临床前研究探索了其他几种抑制外显子20插入突变的药物。TAK-788（莫博赛替尼）是一种不可逆抑制剂，可选择性靶向外显子20插入突变。基于I期临床试验的结果，美国FDA授予TAK-788突破性药物资格，用于治疗EGFRex20ins转移性NSC1Co2023年美国癌症研究协会在线会议上报告了试验结果，在28例可评估的EGFRex20ins突变患者中，TAK-788（160mg/d）治疗的客观缓解率（ORR）为43%,mPFS为7.3个月，安全性可控。C1N-081（TAS6417）是一种新型EGFR抑制剂（EGFRi）。插入外显子20的突变激酶的ATP结合位点与C797不可逆地结合。体外游离激酶分析表明，与野生型EGFR相比zTAS6417对D770N771具有选择性。在表达人EGFR的BaF3细胞系细胞活力测定中,C1N-081对不同EGFRex20ins的抑制作用强于对野生型EGFR的抑制作用提示耐受性良好。在体外EGFRe20ins突变细胞试验中，其IC50仅略小于波齐替尼，但其选择性指数远高于其他TKIz提