2023缺铁与冠心病临床研究进展.docx

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1、2023缺铁与冠心病临床研究进展铁在所有器官系统中参与了各种代谢过程，例如红细胞生成、线粒体功能、氧转运、心肌和骨骼肌代谢、免疫和神经系统、炎症反应、脂质代谢和许多其他过程。缺铁是非常常见的，最近的试验表明,高达60%的冠状动脉疾病患者，以及更高比例的心力衰竭(HF)患者或肺动脉高压患者有缺铁，脑血管疾病、主动脉瓣狭窄和心室颤动的证据并不充分1。缺铁的患病率随着心脏和肾功能不全的严重程度而增加，可能在妇女中更为常见。膳食铁不足，继发于与动脉粥样硬化和充血或胃酸减少相关的低度炎症的铁调素增加引起的铁吸收减少，以及抗血栓治疗或胃肠道或肾脏疾病引起的失血增加都可能导致缺铁。近年来人们越来越多关注缺铁

2、与冠心病之间的关系。本文将利用近年获得的临床证据对两者之间的关系进行阐述。1缺铁定义临床定义缺铁包括：机体绝对缺铁：因营养性铁摄入不足、吸收受损或长期失血而导致体内铁供应减少导致机体铁储备降低。机体绝对缺铁和/或循环铁减少：这可能与许多心血管病中的持续炎症状态有关，即功能缺铁2。炎症导致铁调素的释放增加，铁调素是肝脏表达的II型急性期蛋白，是铁稳态的主要参与者3。铁调素调节铁转运蛋白(ferroportin)的降解，铁转运蛋白是一种跨膜蛋白，可将从小肠粘膜细胞内摄入的铁转运到血液中,并介导脾脏和肝脏巨噬细胞释放循环铁4。因此,在心血管疾病中观察到的缺铁可能是由于与慢性炎症状态相关的铁调素水平升

3、高，导致铁吸收减少和从网状内皮系统（即功能性缺铁）动员。在严重的心力衰竭（HF）中，除了上述解释的炎症作用之外,缺铁的一个促成原因可能是由于HF相关的广泛性水肿导致肠道铁吸收减少6-7。在15例射血分数降低心力衰竭（HFrEF）患者和15例射血分数保留心力衰竭（HFpEF）患者中，补充口服硫酸铁甘氨酸复合物后2小时血浆铁的增加几乎是没有HF和缺铁的12例对照受试者的两倍,并且在EF谱中没有观察到差异网，这可能导致对吸收障碍作为HF中缺铁的关键机制的主要作用的质疑。或者，也可以假设，铁甘氨酸具有良好的铁利用率，可以绕过铁调素对铁吸收的阻断作用。2铁稳态血红素结合的铁通过血红素载体蛋白1（HCP1

4、）从肠腔转运到粘膜细胞，这里的Fe2+被血红素氧化酶的活性释放。此外,在肠腔中,Fe3通过铁还原酶或通过膳食抗坏血酸还原转化为Fe2+,然后通过二价金属转运蛋白KDMT1）转运到粘液细胞中。然后Fe2+可以再次转化为Fe3并储存为铁蛋白，或者通过铁转运蛋白输出到血液中，在那里它被膜铁转运辅助蛋白（Hephaestin）转化为Fe3+并与转铁蛋白结合，转铁蛋白的作用是在有代谢需要的地方运输铁5。巨噬细胞通过受体介导的内吞作用吸收转铁蛋白结合的铁，从而促进铁稳态。在巨噬细胞中，铁以铁蛋白的形式存储，需要时通过铁转运蛋白释放。炎症导致肝脏中铁调素的释放增加，其下调铁转运蛋白，因此将饮食摄入从小肠粘膜

5、细胞内转运到血液中，并且还从脾脏和肝脏中的巨噬细胞释放循环铁，可能导致铁缺乏。通常用于心血管领域的缺铁的定义来自HF的大型随机对照试验，包括血清铁蛋白浓度100ngm1,或铁蛋白浓度100299ngm1联合运铁蛋白饱和度（TSAT）20%o这些临界值是从肾脏学领域借鉴来的，在这个领域中，他们被认为具有良好的表现,不仅可以诊断为灵敏度和特异度缺损，而且可以作为铁治疗的靶点9。最近的研究提出了这个定义是否准确地反映了通过骨髓组织学评估的缺铁的存在的问题，即黄金标准对于缺铁的调查。因此，它可能导致考虑作为缺铁患者谁没有缺铁，或否认缺铁诊断的患者谁是铁缺乏。然而，HF静脉（IV）铁试验的阳性结果可能表

6、明，使用目前的定义诊断为缺铁的患者中有一个有价值的比例确实缺铁。在HF患者中，介导转铁蛋白-铁复合物向细胞内吞作用的血清运铁蛋白受器浓度（STfR）在预测骨髓铁耗竭方面优于血清铁蛋白浓度或TSAT10o此外，TSAT19.8%和血清铁13mo11分别具有94%的敏感性和84%和88%的特异性,用于预测骨髓中的缺铁,而缺铁的一般定义分别只有82%和72%11o血清铁蛋白可能对HF或冠状动脉疾病患者的缺铁指导不足。事实上，这两种情况都与慢性炎症有关，其增加铁调素分泌，从而减少铁吸收，但引起细胞释放铁蛋白（类似于受损心肌细胞释放肌钙蛋白），因此将铁蛋白从其与缺铁的通常关系中解偶联12然而，也应该认识

7、到，显示铁的益处的临床试验已经包括血清铁蛋白作为纳入标准；在放弃血清铁蛋白以选择患者进行IV铁治疗之前，我们应该谨慎口3o有趣的是，入选稳定的2型糖尿病和冠心病患者的EMPA-HEART试验报告称14,依帕列净治疗后血红蛋白的升高与促红细胞生成素的增加和血清铁蛋白的减少有关，但TSAT没有变化。在一个单一的中心随机对照试验中，52例肥胖和2型糖尿病患者接受了12周的治疗，达格列净增加了血红蛋白和促红细胞生成素（仅在第6周），与安慰剂相比，铁蛋白和TSAT平行减少15。铁蛋白的下降是否反映了由于红细胞产生增加或SG1T2i的抗炎特性而导致的铁可用性降低尚不确定14o3铁含量及冠状动脉疾病风险在2

8、0世纪80年代,Su11ivan等15提出，铁可以通过多种机制增加心脏病的发病率。这一假设得到了kIHD研究的支持，该研究在19841989年期间招募了2000例没有症状性冠心病的男性。这项研究显示，低密度脂蛋白胆固醇（1D1-C）5mmo11的患者血清铁蛋白浓度（200ngm1）较高的心肌梗死风险增加了2.2倍，而1D1-C水平较低的患者则没有这种风险,表明铁蛋白与1D1-C的致动脉粥样硬化作用之间存在相互作用口6o在随后的一项研究中,100例男性比100例女性没有心肌梗死病史测定出有较高铁蛋白/铁比例这表明体内较高的铁储备和心肌梗死风险之间存在联系17o加拿大营养调查在1970-1972年

9、期间招募了10000例无心脏病的患者发现血清铁浓度较高与致命心肌梗死风险增加2倍有关，当胆固醇水平较高时，这种关联的程度更大18o然而，如上所述，高血清铁蛋白可能反映的是炎症而不是铁的补充。炎症可导致动脉粥样硬化，也可由动脉粥样硬化引起。后来的研究对上述发现提出了质疑。对截至2014年的17项基于注册表的前瞻性和病例对照研究进行的荟萃分析显示，高血清铁蛋白浓度以及总铁结合能力、血清铁浓度和缺血性心脏病风险之间没有彳小可统计学显着的相关性，同时强调了与更高的TSAT相关的潜在预后益处19。一致的是，孟德尔随机研究显示，较高的血清铁浓度，TSAT和较高的血清铁蛋白浓度对冠心病有保护作用20。在以社

10、区为基础的前瞻性队列PREVEND研究中，纳入了6400例个体，观察到新的心血管事件（缺血性心脏病，中风和周边动脉阻塞性疾病综合）和全因死亡的年总发生率较高，铁蛋白和铁调素的血清浓度增加，但调整其他因素后关联消失21。在EPIC-HeideIberg研究中，血清铁蛋白浓度与大多数心血管危险因素相关，尽管观察到血清铁蛋白浓度与心肌梗死风险增加之间存在关联，但在调整后不再具有统计学意义22。在来自三个欧洲人群的12000例个体中,缺铁定义为血清铁蛋白WOng/m1或铁蛋白100299ng/m1,TSAT20%与冠心病风险增加24%相关，心血管死亡风险增加26%,全因死亡风险增加12%,所有死亡的5

11、.4%,所有心血管死亡的11.7%,以及缺铁导致的所有冠心病事件的10.7%23o铁心病假说的一个可能的解释是铁增加了氧化应激24。血清铁蛋白浓度没有被证明与1D1-C氧化增加独立相关25。然而,铁蛋白浓度与急性或慢性炎症非常混淆，这些炎症与大多数心血管危险因素聚集在一起26o最后,经常观察到的血清铁蛋白浓度与心血管疾病结果之间的U型关系与铁心病假说不一致，而铁机者存、氧化应激和危害之间的线性关联更能支持这一假说27。4冠心病患者的身份识别在冠心病患者中，当定义为细胞外铁储存耗尽时，缺铁患病率为63%,骨髓抽吸物中含铁成红细胞10%o只有32%的确诊为缺铁的患者还有贫血28。在接受急性冠状动脉

12、综合症（ACS）治疗的患者中，根据队列特征,缺铁患病率在2956%之间29-31,荟萃分析估计整体患病率为43%32o在836例ACS患者中，缺铁预测经过包括贫血在内的广泛调整后，非致命性心肌梗死和心血管疾病死亡的风险增加50%30o在动脉粥样硬化基因研究中，纳入了3400例冠心病患者，较高浓度的STfR与心肌梗死或心血管死亡风险密切相关，而与血红蛋白，心血管危险因素，C反应蛋白，心脏功能替代物和心肌坏死程度无关33。当根据血清铁蛋白浓度和TSAT定义缺铁时，这与心血管死亡和心肌梗死风险增加50%有关30。在一项对55例接受心肌梗死后冠状动脉球囊成形术的患者进行的研究中，血清铁浓度是血运重建后

13、6个月左心室收缩功能的独立预测因子，即使调整了传统的预后因素，而血红蛋白不是34一致的是，在141例接受心肌梗死治疗的第一次ST段抬高冠状动脉再成形术患者中，缺铁与较大的梗塞面积，较高的不良左心室重塑可能性和更广泛的微血管阻塞相关31。相反，在接受经皮冠状动脉介入治疗（PQ）的420例ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者的不同队列中，缺铁患者肌钙蛋白增加更多，但令人惊讶的是，心脏磁共振测量的梗死面积没有差异，并且与无缺铁患者相比，院内死亡率/Ki11ip分级3无显著性差异31。在39例STEMI患者中，接受（n=17）静脉输入超小型超顺磁性氧化铁（USPIO）为基础的铁剂注射的患者在心肌梗死后4天内的梗死面积小得多，心内膜范围和跨壁梗死均减少，左心室收缩末期容积较小。大量证据表明，冠心病患者和非冠心病患者发生缺血性心脏病事件和心血管死亡的风险较高，以及心肌梗死后不良重塑的风险较高。目前缺乏支持补铁治疗冠心病患者无论贫血与否的证据35o结论这些数据突出了缺铁在冠心病中的高患病率，即高达60%。总体证据表明，缺铁与冠心病患者和非冠心病患者发生缺血性心脏事件和心血管死亡率的较高风险以及心肌梗死后的不良重塑有关。目前缺乏支持补充铁治疗冠心病患者缺铁而不考虑贫血的证据。参考文献:略