2023高血压药物治疗的未来和展望.docx

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1、2023高血压药物治疗的未来和展望高血压是心血管疾病的一个风险因素，比任何其他可改变的风险因素都要导致更多的心血管死亡1。尽管如此，近年来，患有高血压和血压控制的成年人比例有所下降2-3。此外,从2009年到2019年，高血压导致的死亡率上升了34.2%,而可归因于高血压的实际死亡人数增加了65.3%2o顽固性性高血压（RH）被定义为办公室收缩压（SBP）BOmmHg或舒张压（DBP）80mmHg,同时接受至少3种最大耐受剂量的降压药物，其中一种是嘎嗪类利尿剂1-4。尽管有100多种药物被批准用于治疗高血压，但根据20项观察性研究的荟萃分析，RH的患病率估计为13.7%2。然而，必须通过评估药

2、物依从性、准确的办公室血压,和动态血压4。与没有RH的高血压患者相比，患有真正RH的患者心血管死亡率和肾功能恶化的风险显著增加5。自上一种抗高血压药物获批以来，已经有20多年的时间了。然而，最近发表了一些有关降压药物开发研究，新开发的降压药通过独特的机制更好地控制RH并减缓肾功能的下降。本文将讨论具有不同机制的新型降压药的开发，以及它们如何适应高血压治疗的范围。1非笛体盐皮质激素受体阻滞剂盐皮质激素受体（MR）在肾内皮细胞、血管平滑肌细胞、足细胞、系膜细胞和远端肾单位的上皮细胞中表达6-7。在肾上皮细胞中，醛固酮与MR结合，导致水和钠重吸收，从而升高血压6-9。与健康对照组相比,糖尿病患者的肾

3、脏MR表达增加，这在一定程度上解释了他们患肾病风险增加的原因7,10-12。美国心脏协会关于RH管理的最新共识报告建议使用螺内酯，一种笛体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）,除了最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂、钙通道阻断剂（CCB）和曝嗪类利尿剂外，还可作为第四线治疗4。然而，该建议基于对肾功能正常患者使用螺内酯的研究13。由于高钾血症的风险增加，晚期肾功能障碍估计肾小球滤过率（eGFR）140mmHg时，奈三国酮确实具有显著的降压能力。在糖尿病肾病患者中显示出有希望降低血压的其他NS-MRA研究包括艾沙酮（esaxerenone）22-23、奥赛杜雷尼酮（Ocedurenon

4、e）24o其中，仅在日本提供的艾沙酮和奥赛杜雷尼酮已被研究用于治疗RH24-25o临床前研究显示，艾沙酮半衰期长（约30小时），具有较高的口服生物利用度，主要通过胃肠道排出26-27。在高血压糖尿病小鼠中，与螺内酯相比，艾沙酮在蛋白尿、肾小球损伤、肾小管间质纤维化、炎症和氧化应激对血压有类似影响7。在一项3期研究中，与原发性高血压（ESAX-HTN）患者的依普利酮相比，它也被发现可以减轻心肌肥大25。高血压患者（N=IOo1）被随机分配接受依普利酮2.5mg、艾沙酮5mg或依普利酮50mg,共12周。坐位SBP分别下降13.1mmHg、16.5mmHg和11.9mmHg。与依普利酮相比，接受艾

5、沙酮治疗组的高钾血症发生率更高（1.5%对O）,停药率也更高。奥赛杜雷尼酮可降低晚期慢性肾病（CKD）患者的血压。与苗体类MRAs螺内酯和依普利酮相比，该NS-MRA对MR具有更高的选择性24oB1OcK-CKD试验是一项2b期、国际、多中心、随机、双盲安慰剂对照、平行组研究，评估了奥赛杜雷尼酮对162例未控制高血压和CKD3b-4期患者的影响。在每天接受0.25mg的组中，减去安慰剂的SBP显著降低了7mmHg,在每天接受0.5mg的组中下降了10.2mmHg.与安慰剂相比，治疗组的尿蛋白与肌酊的比值（UACR）有下降的趋势，但这在统计学上并不显著。轻度高钾血症（钾5.65.9mmo11）的

6、发生率在各组之间相似：安慰剂组为8.8%,0.25mg治疗组为11.8%z0.5mg治疗组为16.7%。没有关于严重高钾血症（血清钾6mmo11）的报告。C1ARION试验是一项3期、随机双盲、安慰剂对照、2组、平行组、多中心研究，随机停药，以评估疗效、安全性以及600例患有3b4期CKD(eGFR15至44m1min1.73m2)和未控制的高血压SBP140和160/110mmHg),则每天添加25mg氢氯嘎嗪(HCTZ)。37例患者(14%)接受了250mgBID治疗，178例患者(70%)接受了500mgBID,39例患者(15%)接受了500mgBID+HCTZ25mg每天一次治疗。收

7、缩期AoBP和舒张期AC)BP较基线有显著下降。收缩AoBP下降9.5mmHg(P8%）或肾功能障碍（eGFR45m1min1.73m2）的患者。正在进行的3期、安慰剂对照、开放标签、多中心疗效和长期安全性研究，即每天一次口服IOoOmg（2500mg片剂）的菲立司他（firibastat）,对750例难治/耐药高血压患者进行长达48周的研究。在磨合期和研究期间，受试者将继续以最大耐受剂量接受慢性降压治疗（至少两类降压治疗）。对于耐治疗的受试者，其中一种抗高血压疗法必须是利尿剂。这项研究将于2024年7月完成。3双重内皮素拮抗剂内皮素-1是血管内皮细胞产生的一种肽，可引起血管收缩，引发内皮功能

8、障碍，刺激醛固酮合成，并增加儿茶酚胺释放35。有两种类型的内皮素（ET）受体：ETA和ETB,两者都存在于血管平滑肌细胞上36,它们介导血管收缩，但只有ETB受体存在于内皮细胞上,可以介导血管舒张36o选择性和非选择性内皮素受体拮抗剂（ERAs）都已被研究用于治疗RHoETA的阻断可能导致ETB受体过度刺激，引起非选择性血管舒张、血管通透性增加、外周水肿增加以及血浆加压素和醛固酮水平升高37-390尽管在所有试验剂量下，与安慰剂相比，SBP和DBP均显著降低，水肿或液体滞留的风险也显著增加（27%对安慰剂为14%）o先前研究的ERA的失败促使人们研究更选择性地靶向ETB受体而不是ETA受体的药

9、物。阿普罗西坦（Aprochitan）是一种非选择性ERA,但对ETB受体的亲和力高出16倍35。它的半衰期更长,为44小时，便于每天给药一次。对409例患者进行了一项随机的剂量反应研究，比较了安慰剂、20mg赖诺普利和递增剂量（5、10、25和50mg）的阿普罗西坦35。主要终点是从基线到第8周的AOBP平均值。与安慰剂相比，3个更高剂量的阿普罗西坦显著降低血压。20mg赖诺普利组减去安慰剂后的SBP下降幅度为-4.84/3.81mmHgo这些减少发生在第2周，并持续到第8周。次要终点是用24小时动态血压监测（ABPM）测量的血压变化。409例患者中有281例（68.7%）在基线和第8周完成

10、了ABPM,并纳入次要终点分析。与安慰剂相比，阿普罗西坦10、25和50mg导致SBP/DBP分别降低3.99/4.04mmHg、4.83/5.89mmHg和3.67/4.45mmHgo值得注意的是，阿普罗西坦组的水肿发生率和肝毒性均未增加。无严重不良事件由抑肽酶坦引起。然而，血红蛋白呈剂量依赖性下降，尿酸呈剂量依赖型下降。4醛固酮合成醐抑制剂与具有类似危险因素的原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症（PA）患者的心血管事件发生率更高40-41。高醛固酮增多症会导致心脏、肾脏和血管发生无数变化。实验和临床研究表明，醛固酮水平升高会独立地增加中小型动脉损伤和纤维化42-43。PA患者通过胰岛素

11、抵抗升高而患代谢综合征的风险增加44o醛固酮水平升高是肾病发展的独立风险因素42。阻断醛固酮与血管转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)相比，蛋白尿的减少更多，并且与血压的降低无关42。幸运的是，当患者接受肾上腺切除术或醛固酮阻断剂治疗时，心脏代谢风险的增加可以消除40。MRA是目前PA患者药物治疗的支柱。虽然有效,它们会引起副作用，如高钾血症、女性乳房发育不良、勃起功能障碍和月经紊乱40。醛固酮合酶抑制剂(ASIs)是一类新兴的药物，用于醛固酮增多症患者46。醛固酮合酶(AS)也称为CYP11B2,是一种NADPH依赖性酶,存在于线粒体中，是醛固酮合成所必需的。在观察到用于

12、治疗晚期乳腺癌的杀菌剂衍生物和芳香化酶抑制剂法倔嘤(fadrozo1e)抑制AS和11-羟化酶(CYP11B1)后，ASIs开始发展，这对肾上腺皮质醇的生物合成至关重要46。开发一种对AS具有高选择性的化合物具有挑战性，因为这种酶与11-羟化酶具有高度相似的氨基酸序列46。有9种ASI通过其化学结构分离：咪嘤衍生物、口比嗖衍生物、口比呢基口即朵衍生物、三嗖衍生物、杀菌剂衍生物,D密咤衍生物、四氢异嗟琳化合物、咪嗖并毗碇基化合物和异恶嗖衍生物46。这些抑制剂可以通过血红素铁-氮键与AS的活性位点结合。尽管如此,特异性是由配体的剩余部分决定的46。ASI缺乏MRA的雄激素受体抑制作用，但其对钾水平的影响仍有待阐明。第一个在人类身上研究的AS1是咪嘤衍生物baxdrostat,它显示出血浆和尿液醛固酮水平的剂量依赖性下降，而血浆皮质醇没有变化47。不幸的是，该药物似乎部分抑制了11-羟化酶，因为ACTH刺激测试后皮质醇的增加明显减弱。然而，这种小影响与任何肾上腺功能不全、低血压或其他临床后果的证据无关。5心房钠尿肽类似物心钠素(AN