2023基础胰岛素新时代：每周1次Icodec胰岛素的临床研究进展.docx

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1、2023基础胰岛素新时代：每周1次k。CIeC胰岛素的临床研究进展摘要回望胰岛素百年发展历程，基础胰岛素不断进行更新迭代，且已成为起始胰岛素治疗的优选。基础胰岛素日制剂临床应用的最主要障碍是每日注射给患者带来的困扰，从而降氐治疗的依从性。在如此迫切的临床需求下，基础胰岛素周制剂Icodec胰岛素应运而生。ICOdeC胰岛素不仅具有独特的药理学和药代动力学特征，并且其疗效和安全性在口期临床试验中得到了初步的验证。糖尿病在世界范围内呈流行趋势,防控形势十分严峻。良好的血糖控制可预防或延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展。我国最新的流行病学调查资料显示,在接受治疗的成年糖尿病患者中，仅有50.1%得到充

2、分的血糖控制口】。胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段，国内外糖尿病管理指南均建议，对于非胰岛素降糖药充分治疗后未达到个体化血糖控制目标的2型糖尿病(type2diabetesme11itus,T2DM)患者应及时启动胰岛素治疗【2,3。基础胰岛素作为基石性药物，其在血糖控制中发挥重要作用。然而,胰岛素治疗起始往往被拖延，患者依从性较差，这些是基础胰岛素日制剂面临的主要障碍。研究显示，减少注射次数可提高治疗接受度和患者依从性,从而改血糖控制45。近年来，基础胰岛素周制剂ICodeC胰岛素已进入临床研发阶段。我们将结合最新的临床试验结果，对Icodec胰岛素的药理学特点、疗效、安全性等方面进行阐述。

3、一、基础胰岛素的应用现状与未被满足的临床需求基础胰岛素可通过抑制糖原和脂肪分解、阻止糖异生、减少肝糖输出，保证每餐间和夜间血糖正常平稳；在空腹状态下与升血糖激素之间相互平衡，共同调控空腹血糖。皮下注射的外源性基础胰岛素可部分模拟正常人体的生理性基础胰岛素分泌，从而在糖尿病治疗中发挥重要作用6。自1921年胰岛素被成功分离以来，基础胰岛素历经了从无到有、更新迭代的发展过程。基础胰岛素主要包括中效胰岛素的中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutra1protamineHagedorninsu1in,NPH)、长效胰岛素的鱼精蛋白锌胰岛素(protaminezincinsu1in,PZI)及长效人胰岛素类似物

4、(如甘精胰岛素U100,甘精胰岛素U300、地特胰岛素、德谷胰岛素等)。动物源性胰岛素NPH和PZI已经逐步淡出临床应用，目前基础胰岛素主要为基因重组的NPH人胰岛素和长效人胰岛素类似物。其中，NPH人胰岛素通过将人胰岛素锌晶体与中性鱼精蛋白结合，进而延迟胰岛素单体释放并进入血液循环的时间。然而，NPH人胰岛素作用持续时间仍不能满足覆盖24h的临床需要，且作用曲线具有明显峰值、吸收变异率大、低血糖发生风险较高。长效人胰岛素类似物是在人胰岛素的基础上进行化学结构修饰，延长作用持续时间，作用曲线平稳，峰值效应减弱，低血糖发生风险较低。尽管新型基础胰岛素的临床推广有助于改善患者的血糖控制质量，但在临

5、床实践中仍存在一些亟待解决的问题。患者对注射的恐惧、胰岛素给药的复杂性以及治疗管理频率增加，导致基础胰岛素治疗出现障碍。此外，长期注射导致的皮下硬结、脂肪增生、感染等，使得治疗依从性变得更差。因此，减少注射次数可能有望克服胰岛素起始治疗延迟，提高患者依从性,减轻治疗管理负担，进而改善血糖控制。目前已有胰高糖素样肽-1受体激动剂（g1ucagon-1ikepeptide-1receptoragonist,G1P-1RA）从日制剂到周制剂的临床应用经验,并且G1P-1RA周制剂被证实较G1P-1RA日制剂可显著提高患者的依从性，改善血糖控制【7】。因此，基础胰岛素周制剂预计也可能产生类似的效果。除

6、减少注射负担外，理想的基础胰岛素制剂还应具备如下特点：（1）药代和药效动力学能够模拟人体生理性基础胰岛素释放和作用模式，吸收稳定，吸收后无明显峰值；（2）生物利用度良好，血糖变异性低，血糖控制稳定；（3）安全方便，低血糖风险小。二Icodec胰岛素的药理学、药代和药效动力学特征基础胰岛素周制剂设计不仅需要非常长的半衰期，而且需要确保降糖效果在1周内均匀分布。为了实现这一目标，Icodec胰岛素调整了下列4个关键特征：对白蛋白的高亲和力、对胰岛素受体的低亲和力、分子稳定性及溶解性。Icodec胰岛素延续了地特胰岛素和德谷胰岛素研发过程中所使用的脂肪酸酰化技术，去掉人胰岛素B30位的苏氨酸，引入2

7、0碳的脂肪酸作为侧链，将其通过低聚乙二醇Y-1-谷氨酸连接子与B29位的赖氨酸连接，上述分子结构的变化可使Icodec胰岛素与白蛋白实现强大且可逆的结合，其与白蛋白的亲和力较地特胰岛素提高了9.5倍&9。止匕外；Icodec胰岛素替换了3处氨基酸：A14位酪氨酸替换为谷氨酸、B16位酪氨酸替换为组氨酸、B25位苯丙氨酸替换为组氨酸,从而降低了Icodec胰岛素与胰岛素受体的亲和力，减少了胰岛素受体结合介导的清除，同时还可减少酶降解、增加分子稳定性及改善溶解性【8，1。】。通过以上分子结构修饰，促使了Icodec胰岛素非活性白蛋白储存库的形成确保了当皮下注射大剂量ICodeC胰岛素后,可实现持续

8、、缓慢地释放；同时，也保证了当给药时间或剂量发生调整时，即时降糖效应达到最小变化，从而发挥安全有效的降糖作用【1”。药代动力学研究显示Jcodec胰岛素皮下注射给药后达到最大血浆药物浓度的中位时间为16hz半衰期长达196ho药效动力学研究显示zIcodec胰岛素每周皮下注射1次，给药34次后可达到稳态，每日的葡萄糖输注率曲线下面积占7d的比例为12.0%16.3%,即降糖活性在7d内接近于均匀分布8此外,针对中国T2DM患者，目前正在开展评估ICodeC胰岛素药代和药效动力学特征的I期临床试验（注册号:NCT04857398）三.Icodec胰岛素的主要临床试验数据1. Icodec胰岛素在

9、未使用胰岛素治疗的T2DM患者中的疗效和安全性:为了比较Icodec胰岛素与胰岛素日制剂在未使用胰岛素治疗的T2DM患者中的疗效和安全性，已完成一项为期26周的随机、双盲、双模拟、治疗达标设计的期临床试验【12】。该研究共入选247例二甲双肌二肽基肽酶IV(dipeptidy1peptidase-4,DPP-4)抑制剂治疗血糖控制不佳糖化血红蛋白(g1ycatedhemog1obinArzHbAc)7.0%9.5%的T2DM患者，按1：1比例随机分为Icodec胰岛素组(125例，起始剂量70U/周)或甘精胰岛素UIOo组(122例，起始剂量10Ud),分别在原降糖治疗方案基础上联合相应的基础

10、胰岛素进行治疗，根据早餐前自我血糖监测(se1f-monitoringofb1oodg1ucose,SMBG)控制目标(3.96.0mmo1/1),每周调整1次剂量。主要终点为HbAIC自基线至第26周的变化次要终点包括自基线至第26周空腹血糖fastingp1asmag1ucose,FPG)变化、体重变化、9点血糖谱平均值变化以及治疗最后2周的平均每周胰岛素剂量等，探索性终点为治疗最后2周(第25/26周)介于3.97.8mmo1/1的葡萄糖在目标范围内时间(timeinrange,TIR)f安全性终点包括低血糖发生率等。结果显示，治疗26周后zIcodec胰岛素组与甘精胰岛素UIoO组Hb

11、Aic均值分别由基线时的8.09%和7.96%降至6.69%和6.87%,平均变化分别为-1.33%和-1.15%,两组间差异无统计学意义估计治疗差异(estimatedtreatmentdifference,ETD)=-0.18%,95%CI-0.38%0.02%;两组HbAIC达标比例也相当，HbAIC7.0%的患者比例分别为72%和68%,HbA1C6.5%的患者比例分别为49%和39%Icodec胰岛素组与甘精胰岛素U100组之间FPG自基线至第26周的变化也未见显著差异，平均变化值分别为-3.21mmo1/1和-2.99mmo1/1（ETD=-0.22mmo1/1z95%CI-0.6

12、60.23mmo1/1）9点血糖谱平均值变化方面Jcodec胰岛素组显著优于甘精胰岛素U100组（ETD=-0.44mmo1/1z95%CI-0.780.09mmo1/1）oIcodec胰岛素SM25/26周的TIR也显著优于甘精胰岛素U1OO组,TIR均值分别为66.11%和60.71%（ETD=5.39%,95%CI0.69%-10.09%）,亦即IeOdeC胰岛素组TIR平均增加78min/d,已有研究提示TIR每增加5%会带来显著的临床获益13,14,15。此外，Icodec胰岛素组的平均每周胰岛素剂量较甘精胰岛素U100组显著减少约20%o两组间体重变化幅度基本相似。在安全性方面Jc

13、odec胰岛素组与甘精胰岛素U100组治疗期间有临床意义的低血糖（2级，血糖3.0mmo1/1）+严重低血糖（3级，伴有严重认知障碍、需要他人协助处理）的发生率相似，分别为0.53个事件/患者年和0.46个事件/患者年。此外Jcodec胰岛素组和甘精胰岛素U1Oo组分别有5例和3例患者报告了注射部位反应（注射部位的皮肤问题，包括瘀伤、出血、疼痛、不适及红肿；Icodec胰岛素组有28个事件,包括1例患者先后报告了20个轻度红斑事件甘精胰岛素U100组有4个事件）,反应均为轻度且短暂。同时Jcodec胰岛素组和甘精胰岛素U100组分别有1例和2例患者被确认发生超敏反应事件（注射部位的局部皮肤问题

14、或过敏反应，轻度过敏反应包括皮疹、发红、麻疹或瘙痒，严重过敏反应包括喉咙、舌头或面部肿胀、呼吸困难、喘息、心跳加快、皮肤苍白、冰冷、感到头晕或虚弱；Icodec胰岛素组有1个事件，甘精胰岛素U100组有3个事件）,均不属于严重不良事件，被判定为与试验药物无关。该期临床试验结果提示，在未使用胰岛素治疗的T2DM患者中，每周1次Icodec胰岛素在降糖疗效和安全性方面与每日1次甘精胰岛素U100相似，但在9点血糖谱平均值、TIRx胰岛素剂量等方面具有一定的优势。2. Icodec胰岛素在未使用胰岛素治疗的T2DM患者中的剂量滴定策略：基础胰岛素治疗的疗效和安全性在很大程度上取决于剂量滴定策略。1i

15、ngvay等【佰】采用3种不同的每周1次滴定算法，探索了Icodec胰岛素在未使用胰岛素治疗的T2DM患者中兼顾疗效和安全性的最佳剂量滴定策略。该研究为一项为期16周的随机、开放标签、治疗达标设计的U期临床试验，共纳入205例既往未使用过胰岛素治疗口服降糖药为二甲双服DPP-4抑制剂土钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-dependentg1ucosetransporters2,SG1T2）抑制剂、血糖控制不达标（HbAic为7.0%-10.0%）的T2DM患者，按照1：1：1：1比例随机分为4组，分别在原降糖治疗方案基础上联合Icodec胰岛素3种滴定方案或甘精胰岛素U100,以甘精胰岛素

16、U100为对照组，评估Icodec胰岛素3种剂量滴定策略在疗效和安全性方面的差异。ICodeC胰岛素滴定A缜51例滴定B组（51例）及甘精胰岛素U1oO组（51例）的早餐前SMBG控制目标均为4.47.2mmo1/1z调整方案分别为21U/周、28U/周及4U/d;Icodec胰岛素滴定C组（52例）早餐前SMBG控制目标为3.96.0mmo1/1,调整方案为28U/周。主要终点为治疗最后2周（第15/16周）的T1R（3.910.0mmo1/1）,次要终点为低血糖事件数量等。结果显示，基线时Jcodec胰岛素滴定A组、滴定B组及滴定C组的TIR均值分别为57.0%、55.2%及51.0%,甘精胰岛素U100组为55.3%;治疗第15/16周时，Icodec胰岛素滴定A组、滴定B组及滴定C组的TIR均值分别为76.6%、83.0%及80.9%,甘精胰岛素U100组为75.9%,均较基线的TIR均值显著增高,且均达到