2023泌乳素瘤的诊断和药物治疗（全文）.docx

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1、2023泌乳素瘤的诊断和药物治疗(全文)泌乳素瘤是来源于腺垂体内泌乳素细胞的分泌泌乳素的良性肿瘤，是最常见的功能性垂体腺瘤，占所有垂体瘤的40%泌乳素瘤在女性和男性中均可见，根据初次出现时的大小可细分为泌乳素微腺瘤(1Omm)和泌乳素大腺瘤QIomm)。泌乳素微腺瘤更常见，很少增加为大腺瘤。最大直径大于40mm的泌乳素巨腺瘤并不常见。催乳素是一种含有199个氨基酸的蛋白质,属于细胞因子1类受体蛋白质超家族，与胎盘泌乳素(p1acenta1Iactogen)和生长激素具有较高的结构同源性。泌乳素由垂体前叶的泌乳素细胞产生和释放，并由下丘脑弓状核内的多巴胺神经元分泌的多巴胺tonica11y抑制，

2、通过下丘脑-垂体门静脉系统到达垂体前叶附着于泌乳素多巴胺受体。已知有五种多巴胺受体。这是7个跨膜结构域G蛋白偶联受体多巴胺D2和D4受体是两个D2样受体，位于垂体中的正常泌乳素细胞的和泌乳素腺瘤细胞的细胞膜上。多巴胺D2受体的激活，抑制泌乳素细胞中的泌乳素的产生和分泌，并参与调节和减少泌乳素细胞的增殖。人类泌乳素的放射免疫测定法是在20世纪70年代发展起来的，它使人们认识到高泌乳素血症是当时被称为闭经溢乳综合征的原因。泌乳素瘤患者通常表现出高泌乳素血症所致的症状，如女性溢乳、闭经或卵巢功能障碍，男性勃起功能障碍和/或性欲下降。此外，侵袭性大腺瘤患者，尤其是男性，常伴有视交叉和海绵窦等周围组织占

3、位效应相关症状，导致视力障碍或眼肌麻痹。男性泌乳素瘤常超出鞍区边界延伸至鞍上区，压迫视交叉或下丘脑，鞍旁侵袭海绵窦，少见颍叶移位，鞍下累及蝶窦，很少侵袭鼻腔。流行病学在不同的国家，报告的有症状的泌乳素瘤的患病率为每10万人中25至63例。年发病率估计为新病例2-5例/10万，大多数病例(80%-90%)为女性。亚临床泌乳素瘤多为小的微腺瘤，多见于尸检垂体，在大量尸检病例中约占4%o女性泌乳素腺瘤通常在25岁至40岁之间得到诊断，大多数(90%)为微腺瘤，而男性泌乳素腺瘤的特征性识别是在40-45岁之后,80%的患者为大腺瘤。有趣的是，在女孩和绝经后妇女中，泌乳素瘤很少见,但当它们出现时超过50

4、%的年轻和老年女性患者患有泌乳素大腺瘤。临床表现女性催乳素瘤的典型表现为溢乳、闭经或月经少发和无排卵，由于这些肿瘤大多数是鞍内小的非侵袭性腺瘤，肿块效应如视力损害或垂体功能低下是不常见的。女性可能会抱怨雌激素不足,不仅包括性欲下降，阴道干燥，情绪变化,还包括座疮和多毛症。在50%-75%的女性泌乳素瘤患者中表现出溢乳，可为单侧或双侧，自发或显性，呈透明、白色或黄色。男性通常有性腺功能减退的特征，包括性欲减退、勃起功能障碍、精子质量差的少精症、长期存在性腺功能减退后的男性乳房发育症和虚弱，但症状可能很微妙，需要多年才能发现。此外，当描述大型侵袭性大腺瘤时，常见的主诉是肿块占位效应，如头痛和视野损

5、害(典型的是完全双侧偏盲,但经常是单侧和部分象限缺陷）。男性的溢乳不常见，但很少见血清泌乳素非常高。男性和女性的骨密度受损和脊柱骨质疏松是长期未治疗的高泌乳素血症导致性腺功能减退的常见后果，与骨质疏松性椎体骨折的患病率增加有关。在儿童和青少年，高泌乳素血症可表现为原发性闭经和性发育迟缓。男性,主要是年龄在65-70岁以上的，可能会因非相关原因，如头部脑震荡或车祸接受头部成像而被诊断。老年男性高泌乳素血症的诊断可能会延迟，因为他们通常无症状，或者老年患者的勃起功能障碍和性欲下降等症状通常被忽视或未被调查。患有非常大（巨大）侵袭性分泌泌乳素腺瘤的男性很少出现泌乳素瘤的不寻常症状，如奇怪行为、情绪障

6、碍、自发性脑脊液（CSF）鼻漏、脑积水、颠叶癫痫和痴呆。诊断女性有闭经、不孕症和/或溢乳症，男性有性腺功能减退、性功能障碍和/头部成像显示鞍区肿块，应推荐进行泌乳素测量。重要的是要排除女性怀孕，使用令人不适的药物，和清晨泌乳素测量。空腹晨泌乳素应在睡眠醒来后2-3小时后测量，因为睡眠期间泌乳素浓度略有增加。应避免不必要的静脉穿刺压力，以确保准确的测量，因为情绪压力可能与水平的增加有关。男性血清泌乳素正常值上限为17-20ngm1,绝经前女性为25-30ngm1,绝经后女性为20ngm1如果泌乳素水平轻微升高，必须重复测量。在泌乳素瘤患者中，基线泌乳素水平通常与腺瘤体积相关，泌乳素微腺瘤的诊断水

7、平通常在50-150ngm1之间，泌乳素大腺瘤特征性的泌乳素释放水平超过200ngm1,泌乳素巨腺瘤的诊断水平高过1000ngm1泌乳素水平超过200ngm1几乎总是提示泌乳素瘤的诊断,并排除了大多数其他替代诊断（见高泌乳素血症的其他病因和表Do表1高泌乳素血症鉴别诊断垂体腺病泌乳素瘤混合性生长激素泌乳素协同分泌腺痛无分泌垂体腺痛（垂体柄效应）垂体柄疾病鞍区脑膜瘤颅咽管揄Rathke裂囊肿结节病组织细胞增生症垂体柄被破坏非垂体疾病慢性肾衰竭原发性甲状腺功能减退多囊卵巢疾病胸壁创伤恶性肿瘤（卵巢和肾脏肿瘤）异位泌乳素分泌泌乳素受体基因突变三环抗抑郁药精神安定药/抑制精神病药（吩哩嗪类、利培丽或丁

8、酰苯）、阿片类口服避孕药胃复安异博定生理学情况妊娠哺乳应急睡眠巨泌乳素，是一种含有抗催乳素IgG自身抗体（大催乳素）的大型泌乳素免疫复合物，大多数泌乳素商业试验可能错误地增加无症状受试者血清泌乳素的测定高泌乳素血症患者中10%-25%可能存在巨泌乳素血症，因为巨泌乳素在生物学上是无活性的，但这些患者的特点是无症状。如果泌乳素在血清样品聚乙二醇(PEG)沉淀后正常化，则验证巨乳素。在双位点免疫放射测定中，当血清泌乳素水平饱和抗体高时，可能会观察到另一种测定的人为现象(assayartifact),即高剂量钩状效应(hookeffect)o因此，低泌乳素水平可能是错误的测量患者患有的大的泌乳素腺瘤

9、，并可能错过对泌乳素瘤的诊断。因此，当泌乳素值从肿瘤大小来看不像预期的那么高时，建议在血清样品稀释Q：IOo甚至1:1000)后再次测量泌乳素,以克服这种潜在的钩状效应测定的人为现象。现代商业泌乳素测定法包括免疫化学发光法(ICMA)和免疫荧光法(IFMA),通常避免了这一问题。在证实了高泌乳素血症后，应进行鞍区磁共振成像(MR1)以确定与泌乳素瘤兼容的垂体病变。如果泌乳素水平低于200ngm1的患者出现微腺瘤,则诊断泌乳素微腺瘤是合理的。然而,当MRI对有这些泌乳素水平的患者确定大腺瘤时,在排除钩状效应的可能性后，应该认为是非泌乳素腺瘤垂体肿瘤引起的垂体柄效应(图2),因为泌乳素大腺瘤，通常

10、与泌乳素高于以上这些水平有关。总之，通过多巴胺激动剂治疗而抑制泌乳素，而不导致肿瘤缩小，也可能提示垂体柄受压。在伴有继发性闭经年轻女性(年龄在21-30岁)的大的队列中,高泌乳素血症的患病率为14%,其中一半的女性被检测出泌乳素腺瘤。与通常患有泌乳素微腺瘤的年轻女性相比，绝经后女性常表现为巨大的侵袭性大腺瘤和肿瘤肿块占位效应，但多数情况下没有与高泌乳素血症相关的症状。大腺瘤且鞍上延伸影响视神经束的患者应转诊接受视野和神经眼科检查。在大多数高泌乳素血症患者中，促性腺激素和雌二醇或睾酮被抑制。此外,特别是当诊断大腺瘤时,也应排除垂体前叶功能障碍（中枢性甲状腺功能减退、低皮质醇水平和低生长激素），如

11、果有垂体前叶功能障碍，应予适当治疗。大多数男性（约80%）的泌乳素瘤具有泌乳素水平高和睾酮被抑制的大腺瘤。然而，但在这些促性腺激素正常的男性中，20%受影响的男性可能表现有正常的睾酮，当泌乳素被抑制到正常时，并不奇怪，睾酮水平典型地进一步上升到较高的浓度。在男性泌乳素大腺瘤中，贫血是常见的表现。它与性腺功能减退有关，并在治疗后PR1和睾酮正常化得到改善。睾酮刺激男性的红细胞生成，在性腺功能低下的男性中，睾酮的替代通常伴随着血红蛋白的升高。其他高泌乳素血症的病因高泌乳素血症的鉴别诊断包括其他几种生理和病理情况，包括妊娠、母乳喂养、应急、睡眠、慢性肾功能衰竭、原发性甲状腺功能减退和多囊卵巢疾病（表

12、1）o25%的肢端肥大患者，泌乳素升高是由于混合生长激素-泌乳素协同分泌腺瘤。同时,压迫或损坏垂体柄（垂体柄效应）大的无功能垂体腺瘤、颅咽管瘤,鞍区脑膜瘤、Rathke裂囊肿、垂体柄肉芽肿性浸润（granu1omatousinfi1trationofthesta1k）或任何其他鞍旁肿块可能导致轻度至中度高泌乳素血症（2-3倍正常值上限U1N）。非垂体恶性肿瘤异位分泌催乳素是非常罕见的。有报道泌乳素受体基因突变导致家族性高泌乳素血症。药物引起的高泌乳素血症是常见的，特点是与抗抑郁药、精神安定药/抗精神病药（吩睡嗪类、利培酮或丁苯酮类）、阿片类、口服避孕药、甲氧氯普胺和异搏定（antidepres

13、sants,neuro1eptics/antipsychoticagents（phenothiazines,Hsperidonezorbutyrophenones）,opiates,ora1contraceptives,metoc1opramidezandverapami1.）有关。这些药物有多巴胺拮抗作用,导致高泌乳素血症，通常高达正常值上限（U1N）的5倍以上。药物治疗对几乎所有女性或男性泌乳素瘤患者，多巴胺激动剂药物治疗被认为是首选和金标准治疗。然而，对局限在鞍区的一部分泌乳素微腺瘤，垂体手术可能提供一个高的伴有长期缓解瘤的治愈机会。然而，多巴胺激动剂通过快速起效，抑制泌乳素的合成和释放

14、，通过与多巴胺D2受体结合，也降低了泌乳素细胞的增殖。漠隐亭，一种与多巴胺D1和D2受体结合的激动剂麦角碱:行生物（anergotderivativewithagonistbindingtodopamineD1andD2receptors）,是在20世纪70年代初首次显示其疗效的多巴胺激动剂。浪隐亭（Bromocriptinez）,起先名为Par1ode1f1975年被批准用于治疗高泌乳素血症。对高泌乳素血症女性浸隐亭给药,可抑制高泌乳素水平，并能达到正常的性腺功能。即使在多年性腺功能减退后，月经和生育能力也恢复了。男性高泌乳素血症，性欲低下，阳痿也受益于溪隐亭与临床改善。在接下来的25年里，

15、漠隐亭已经成为男女高泌乳素血症的标准治疗方法。漠隐汀的半衰期短，只有几小时，每天服用2-3次（片剂2.5mg）,每日剂量为2.5-15mgo滨隐亭使80%-90%的泌乳素微腺瘤和70%的泌乳素巨腺瘤的血清泌乳素恢复正常,使大多数患者的肿瘤缩小，性腺功能正常。在大腺瘤患者中，在启动漠隐亭后几天内受损的视野得到改善。与漠隐亭有关的一个有争议的问题是,长期持续的药物治疗是否可能导致腺瘤组织内的纤维化，从而阻止或阻碍任何未来的手术干预。性腺功能低下的女性微泌乳素腺瘤和不想怀孕的且没有伤脑筋的溢乳症的，并不总是需要多巴胺激动剂治疗。她们可以服用口服避孕药，并继续进行泌乳素和肿瘤大小监测，因为肿瘤增大的风

16、险很低，只有不到10%的泌乳素微腺瘤进展为泌乳素大腺瘤。诺果宁（QUinagO1ide;CV205502;NorPrO1aC）是一种对多巴胺D2受体具有选择性亲和性的非麦角碱衍生物多巴胺激动剂，自2004年以来在欧洲被批准用于治疗高泌乳素血症和泌乳素瘤，但在美国没有被批准。诺果宁（片剂75微克）每日1次（日剂量75-600微克）给药，泌乳素正常化率80%对漠隐亭耐药或不耐药的患者可能对诺果宁有反应，不良反应较少。在过去的25年里，卡麦角林（Cabergo1ine）于1996年获得FDA批准,成为世界上最流行和常用的多巴胺激动剂。卡麦角林是长效D2受体选择性激动剂麦角碱海生物，每周给药12次。大多数泌乳素瘤患者每周服用0.5-2mg（片剂0.5mg）可达到激素缓解和症状控制，但很少有一些患者，通常是对患有大的或巨