2023罕见肺癌的靶向治疗：现状、挑战和前景.docx

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1、2023罕见肺癌的靶向治疗：现状、挑战和前景肺癌是全世界癌症相关死亡人数最多的疾病。近年来，分子检测和免疫组织化学技术的迅速发展，进一步开创了肺癌个体化治疗的时代。罕见的肺癌亚群约占10%,每种都表现出不同的临床特征。罕见肺癌的治疗主要基于常见肺癌的证据，考虑到肿瘤间的异质性，这可能导致不可靠的临床益处。随着对罕见肺癌分子图谱知识的不断增加，靶向基因变异和免疫检查点成为一种强有力的治疗策略。止匕外，细胞疗法已成为靶向肿瘤细胞的一种有前景的方法。在本综述中，首先讨论了针对罕见肺癌的靶向治疗和临床前模型的现状，并通过整合现有队列的结果提供突变谱。最后，指出了罕见肺癌靶向药物的开发面临的挑战和未来发

2、展方向。背景肺癌是美国和全世界癌症相关死亡的主要原因，约占癌症相关死亡人数的五分之一。非小细胞肺癌（NSC1C）在所有肺癌中占比最大，占84.3%,其次是小细胞肺癌（SC1C）r占12.5%。NSC1C在组织学上可进一步分为常见类型，包括腺癌（50.4%）和鳞状癌（22.6%）,以及罕见类型，例如大细胞癌、腺鳞癌和肉瘤样癌。根据欧洲罕见癌症监测（RARECARE）项目，每10万人中发生罕见癌症的人数不到6人。NSC1C的每种罕见组织学亚型不仅满足罕见癌症的阈值，而且满足罕见的发生率（5%临界值）（表1%但这些罕见的亚型总共约占所有原发性M癌的十分之r图IA）每年可能影响超过20多万人，造成了不

3、可避免的疾病负担。Tab1e1.Incidenceandproportionofhisto1ogicsubtypesof1ungcancersCancertypeIncidence(/100,000)Proportion(%)ReferencesSC1C5.912.5How1adereta1.1UAD24.150.4How1adereta1.,1USC10.922.6HowIadereta1J1CCNA32aChaneta1.1NSC1C1ASC0.30.4-4.0Gattaeta1.1;deJongeta1.6;1ieta1.p1ECNA0.4-0.7Hueta1.8pNMCNA0.6Xie

4、eta1.1PSC0.20.5Gattaeta1.*;Steuereta1.,0pSGT0.10.1-0.2Gattaeta1.*;Mo1inaeta1.1!Theproportionco1umnrepresentsthepercentageoftota11ungcancer.NSC1C,nonsma11ce111ungcancer;1ASC,1ungadenosquamouscarcinoma;1CC,1argece11carcinoma；1UAD,1ungadenocarcinoma;1USC,1ungsquamousce11carcinoma;NA,notavai1ab1e;p1EC,p

5、u1monary1ymphoepithe1ia1carcinoma;pNMC,pu1monarynuc1earproteinofthetestismid1inecarcinoma;PSC,pu1monarysarcomatoidcarcinoma;pSGT,pu1monarysa1ivaryg1and-typetumors；SC1C,sma11ce111ungcancer.aProportionofNSC1C.表1肺癌组织学亚型的发生率和比例SC1CD1uad1sc1CC1ASCQp1ECQpNMCPSCQpSGT口OtherNSC1CsOthersFigure1.Overviewofhist

6、o1ogica1subtypesofa111ungcancersandmutationprofi1eofmajorsubtypesofNSC1C(A) Histo1ogica1subtypesofa111ungcancers.3,5-11Sincetheproportionof1eCina111ungcancersisnotavai1ab1e,weestimatedthat1CCacutsfor2.7%ofa111ungcancersbasedonitsfractioninNSC1C.1ASC11ungadenosquamouscarcinoma;1CC,1argece11carcinoma;

7、1UAD,1ungadenocarcinoma;1USC,1ungsquamousce11carcinoma;NSC1C,on-sma11ce111ungcancer;p1EC,pu1monary1ymphoepithe1ia1carcinoma;pNMC,pu1monarynuc1earproteinofthetestismid1inecarcima;PSC1pu1monarysarcomatoidcarcinoma;pSGT,pu1monarysa1ivaryg1andtypetumors;SC1C,sma11ce111ungcancer.(B) Thefrequencyofdriverm

8、utationsin1UADand1USC.Datawereco11ectedfromthe1UNGevityFoundation(https:/www.1ungevity.org/).图1所有肺癌的组织学亚型概述和NSC1C主要亚型的突变谱(A)所有肺癌的组织学亚型。(B)1UAD和1USC驱动突变的频率。虽然手术是肺癌的最佳治疗方法，但超过一半的患者（54%的NSC1C,75%的SC1C）在诊断时已发生远处转移,5年生存率不佳（NSC1C为26.3%,SC1C为6.7%）。靶向SC1C一直具有挑战性，RB1和TP53缺失是其主要的驱动基因突变。近几十年来，随着在肺腺癌（1UAD）和肺鳞状细

9、胞癌（1USC）中检测到驱动基因突变（图IB）,越来越多的靶向药物已成为肺癌患者更有效和持久的治疗选择。就罕见肺癌而言，在没有标准治疗的情况下，治疗方法通常遵循常见NSC1C的指南,这可能导致临床反应不理想。幸运的是，蓬勃发展的基因测序和免疫组织化学技术揭示了许多罕见肺癌的独特分子景观，从而实现了更精确的分子分类和新的治疗策略。例如P省CUChet等人，根据突变特征将肺肉瘤样癌（PSe）分为两组（CSig4和Csig2-3-13）,发现PD-11高表达与Csig4相关，而MET突变和其他靶点在Csig2-3-13中更常见。尽管针对罕见肺癌特定亚型的靶向治疗取得了一些有希望的结果，例如针对PSC

10、的间充质上皮转化因子（MET）抑制剂，但靶向治疗在许多罕见肺癌中的价值仍不清楚。需要进一步的研究来充分了解这种方法对罕见肺癌患者的潜在益处和局限性。本综述在简要描述了所涉及罕见肺癌的临床特征后，总结了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的靶向药物的临床疗效,并探索靶向其他分子和肿瘤细胞的潜力。此外，考虑到其在验证致癌机制和药物筛选方面的重要作用，还介绍了临床前模型现状。最后，指出了发展罕见肺癌靶向治疗的挑战和前景。组织病理学和流行病学特征大细胞癌大细胞癌（1CC）,见于约3.2%的非小细胞肺癌中,只有在切除肿瘤后，排除小细胞癌、腺癌或鳞状细胞癌的任何明确的形态学或免疫组织化学检测后，才能被诊断

11、出来。手术可以为1CC患者带来显著的益处，而化疗或放疗的疗效有限。超过70%的1CC患者在III/IV期被发现，远处转移倾向也表明其预后比其他亚型NSC1C更差。肺腺鳞癌肺腺鳞癌（1ASC）是一种含有1UAD和1USC成分的混合型肿瘤（每种成分至少占肿瘤的10%）,占所有肺癌的04%-4.0%.根据两种成分的比例，1ASC可分为三组：腺型ASC（1UAD60%）,鳞状型ASC（1USC60%）和结构平衡型ASC（每个成分在40%-60%之间）。1ASC多见于有吸烟史的老年男性,与1UAD和1USC相比，具有更强的侵袭性特征和较差的预后。肺淋巴上皮癌肺淋巴上皮癌（肺1EC）z见于不到1%的肺癌，

12、与EB病毒（EBV）感染密切相关，目前被归类为1USC的一种亚型。病理学表现为基质中大量的淋巴细胞和浆细胞的强烈浸润，可见瘤内淀粉样蛋白沉积和鳞状分化。患者多为亚洲人，平均年龄51-57岁，无明显的性别倾向。大约一半的患者在早期被诊断出来，并有机会接受手术，因此肺1EC的5年生存率高于其他亚型NSC1Ce然而，考虑到其独特的分子特征，值得探索更精确的治疗方法。肺睾丸核蛋白中线癌肺睾丸核蛋白（NUT）中线癌（肺NMC）,仅占肺恶性肿瘤的0.6%,是一种由NUT重排定义的低分化和侵袭性癌症。组织病理学特征主要为低分化细胞伴局灶性鳞状分化,免疫组织化学染色NUT表达呈阳性。肺NMC好发于青壮年，平均

13、年龄为42-48岁。大多数情况下，晚期肺NMC患者接受化疗或放化疗后，无明显获益。肺NMC预后极差，中位总生存期为2.2-2.75个月。肺肉瘤样癌肺肉瘤样癌（PSC）,占所有肺癌的0.5%,是一组异质性肿瘤,包括5个亚型,分别为多形性癌（PC）、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。PC是最常见的亚型，主要由上皮癌和至少10%的肉瘤样成分（梭形或巨细胞）组成。PSC具有高侵袭性的特点，48.0%-69.2%的患者被诊断为IV期其对常规全身治疗的耐药性可能是生存结局较差的原因之一。肺原发诞腺型肿瘤肺原发涎腺勖中瘤（肺SGT）仅占所有肺癌的0.1%-0.2%,代表了一组独特的异质性NSC1Cz

14、包括黏液表皮样癌（MEC）,腺样囊性癌（ACC）和4种罕见亚型。肺MEC主要由黏液细胞、鳞状细胞和中间细胞组成，而肺ACC主要由上皮和肌上皮细胞组成，常表现为黏膜下扩散和神经周围浸润，肺SGT患者年龄分布较广，以中年为主，无明显性别倾向。大多数肺SGTs被认为是低级别肿瘤，具有侵袭性弱和生存期长的特点。肺MEC的死亡率高于肺ACCz复发率则相反。FDA批准的靶向药物治疗罕见肺癌没有标准治疗方法,也很少被纳入靶向治疗的临床试验(表2),主要是由于单一疾病的罕见性。鉴于罕见肺癌被归类为NSC1Cr在临床实践中，检测那些可匹配的靶向治疗相关的生物标志物可能更加切实可行,从而使患者受益。Tab1e2.

15、C1inica1tria1sofFDAaPProVedtargetedagentswithrare1ungcancersenro11edTargetFDAapprovdtherapyQinca1tria1(phase)ComparatorTreatment1ineRare1ungcancmenro11ed(n)ORRInPFSmo)mOS(mo)EGFROimet1inibE1AURA(!)Er1otiniborGitinibFirst1ine1ASC(3).1CC4(5)80%18.9M6MOb(KCmnibNCTD2716116W1I)NoSecond-1ine1cca)2%7324.0CapmatinibGEOMETRYmono-1(I!)NoKkyondfirst1nc1CC(1)44%(6S%)5.4NAMETTepotinibVISION(!I)1NoFim-IineandbeyondPSC46%a.517.1KRASSotorasabCodcBrcaKIOO(I)NoIkyOnd6rs1-!inc1CC(3)32%&3I1SBRF