2023脑淀粉样血管病相关炎症的诊治.docx

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1、2023脑淀粉样血管病相关炎症的诊治摘要脑淀粉样血管病相关炎症是由沉积在脑皮质或软脑膜中的B-淀粉样蛋白所引起的炎性反应过程，属于脑淀粉样血管病中的少见类型。患者多为中老年，表现为进行性下降的认知功能障碍、头痛、癫痫发作及局灶性神经功能缺损等。头颅磁共振成像显示皮质及皮质下白质非对称性T2/液体衰减反转恢复序列高信号，并伴多发性微出血。该病常需与原发性中枢神经系统血管炎、胶质瘤、水痘-带状疱疹病毒性脑炎等疾病相鉴别。该病较少见，早期予以糖皮质激素或免疫抑制剂治疗可减少死亡与残疾，并明显改善预后，因此有必要提高临床医生对该病的早期诊治能力。脑淀粉样血管病(cerebra1amy1oidangio

2、pathy,CAA)是由P-淀粉样蛋白(-amy1oidprotein,A)在软脑膜、皮质小动脉和小静脉中沉积引起的血管病1AR是由淀粉样前体蛋白(amy1oidprecursorprotein,APP羟B-分泌酶和Y-分泌酶先后切割产生的含有39-43个氨基酸的多肽。A侨艮据氨基酸残基片段的数量命名，最常见的为A40和A42o早在1909年，OPPenheim就在老年性痴呆患者的尸检大脑中发现了血管壁A:牌2。Scho1z与Pante1akis先后于1938954年描述了受累血管的病理改变2。此后，该疾病被命名为CAAoCAA主要影响大脑皮质、小脑皮质及软脑膜的血管，一般很少影响丘脑、基底节

3、与脑干，白质罕受影响3。在多数情况下，CAA是一种与高龄相关的非炎性疾病，主要表现为脑叶出血、多发性微出血、白质脑病和痴呆。然而，软脑膜和皮质动脉和静脉中沉积的AB也可引起炎性反应，称为CAA相关炎症(cerebra1amy1oidangiopathyre1atedinf1ammation,CAA-RI)3o其临床表现既可与CAA重叠，又有其自身特点，且可能对糖皮质激素等治疗产生反应。因其少见、特殊而不为人熟知，有必要引起临床上的重视。一、CAA-RI的发现及认识过程1979年，MandybUr4在3例CAA患者的脑组织病理检查中发现存在慢性脑血管炎，其特征为节段性纤维素样坏死、血管外膜慢性炎

4、性浸润、闭塞性动脉内膜炎和小动脉透明样变性。上述病理表现与类风湿性血管炎相似，当时推测CAA可能与后者有关4。2004年，Eng等5详细报道了CAA相关血管周围炎(CAA-re1atedperivascu1arinf1ammationzCAA-rpi),即脑实质与软脑膜血管周围呈淋巴袖套样改变，外源性的多核巨细胞位于血管壁淀粉样沉积物的内侧或外侧，但血管壁完整。2005年，Sco1ding等6将A阳致的肉芽肿性血管炎命名为A辨关血管炎(A-re1atedangiitis,ABRA)o在ABRA中，淋巴细胞浸润血管壁，并伴随肉芽肿形成，导致血管壁受损。血管周围及血管壁内浸润的炎性细胞由淋巴细胞、

5、巨噬细胞(许多具有上皮样形状)及多核巨细胞组成。目前认为，CAA-rpi与ABRA均为A诱发的炎性反应过程。CAA-RI除了血管炎病理外，还可见CAA表现，如血管壁断裂、纤维素样坏死、急性血栓形成、血管闭塞后再通、血管周围新鲜出血及含铁血黄素巨噬细胞聚集。此外，还有白质疏松以及斑片状胶质增生。但白质中血管无AB沉积，也无血管周围炎表现6。目前仍不明确AB是如何产生以及如何导致CAA与CAA-RI的。此前认为A由血管平滑肌细胞与神经细胞(包括小胶质细胞)产生。神经细胞来源的A42由于可溶性差，在脑组织中形成纤维素样斑块。而血管平滑肌细胞与神经细胞产生的A40由于可溶性较好，可经血管周围组织间液的

6、流动从而聚集在血管壁7。近年来发现，毛细血管周细胞、软脑膜血管中的平滑肌细胞也可产生A40oA先在血管外膜聚集，随着程度加重累及整个管壁，管壁随之增厚，管腔狭窄、闭塞，引起微梗死与继发性白质病变。后期，血管平滑肌变性、断裂，管壁变薄、脆性增加，血管重建，管腔扩张，从而产生微出血、脑膜表面出血及脑表面铁沉积3,7,内弹力层遭到破坏，呈特征性双层桶状(doub1e-barre1),317o有学者发现，除了存在淀粉样物质沉积外，ABRA的组织形态学与原发性中枢神经系统血管炎(primaryangiitisofcentra1nervoussystem,PACNS)的肉芽肿亚型本质并无不同。由此推断血管

7、炎后,血管因通透性改变导致APP及AB在血管壁中沉积增加；即血管炎是淀粉样变的原因。但无论是在家族性CAA还是散发性CAA中，都可发现多核巨细胞等炎性细胞在沉积有淀粉样物质的血管外呈袖套样改变。此外，还可见淀粉样物质被巨噬细胞吞噬的现象。因此推测淀粉样物质沉积是炎性反应的原因。然而，仅有少数CAA患者发生显著的炎性反应,推测还有其他因素在CAA-R1的发病过程中发挥作用，尤其是载脂蛋白E(apo1ipoproteinE,APoE)E2与84等位基因3,5。二、CAA-RI的临床表现Corovic等8通过检索PubMed与Cochrane数据库,对截至2017年4月25日经病理证实的CAA-RI

8、资料进行荟萃分析。该研究共纳入104篇文献中的214例CAA-R1患者。患者发生症状时的平均年龄为67(42-87)岁，116例患者为男性(55%);最常见的临床表现是认知能力下降(48%z99/207)；其次为癫痫发作(32%,67/207)、头痛(32%,67/207);27%的患者表现为脑病症状(55/207):包括意识混乱与意识障碍；其他症状包括运动障碍、失语、视力障碍等8。就症状而言，接近半数的患者表现为多发病灶，约10%为单发病灶。大部分患者存在诊断延误，起病到就诊超过1个月的患者占61%,少于3d的急性病例占24%,3d至1个月的亚急性病例占17%。入院前的症状平均持续时间为21

9、周。结合CAA-RI的病理过程，很容易理解该病是一种年龄相关疾患。由于其主要累及大脑皮质及皮质下白质，故患者常表现为认知功能障碍、癫痫发作及脑病等症状；由于软脑膜血管常常受累，故常出现头痛症状。以上临床表现将为该病的诊断提供初步印象，但仅凭上述信息远远不够，还必须结合头颅MR1及病理检查。三、MR1检查对CAA-RI诊断具有决定性意义部分CAA-R1患者C反应蛋白增高，红细胞沉降率增快9。ApoE4等位基因频率高于健康对照5,10。多数患者脑脊液蛋白质含量升高，部分白细胞轻度升高，少数患者寡克隆区带阳性8,脑脊液中的A40及A42含量无规律性改变10在急性期，脑脊液中抗A陟体、总-tau蛋白与

10、磷酸化-tau蛋白水平均升高,并在糖皮质激素治疗后下陶101PET检查发现广泛大脑皮质淀粉样物质沉积10,11,但在急性脑肿胀区域淀粉样物质却呈下降趋势10o可见上述检查对CAA-RI而言都不具备特征性意义。但近年来的研究发现,几乎所有的CAA-RI患者都存在MRI异常。大多数患者存在典型的皮质下白质T2/F1AIR高信号,并扩展至U型纤绳3z80颗叶、顶叶、额叶及枕叶受累几率相当。与高血压性小血管病的对称性侧脑室旁病灶不同，CAA-RI的T2/F1AIR高信号病灶多为非对称性,可在1个或多个脑叶呈融合表现3,8。在梯度回波(gradientecho)或磁敏感加权成像（susceptibi1i

11、ty-weightedimaging,SW1）检查上可见多发皮质/皮质下散在出血、微出血以及皮质表面铁沉积，该特点与PACNS和胶质瘤不同。大部分病灶有强化，一些患者的软脑膜明显强化8。在另一项研究中，53.5%的CAA-RI患者MRI显示水肿,24.2%的患者DW1异常9。但DWI高信号以及强化与否不是CAA-RI的可靠影像学指标3,8。综上可见，CAA-RI的MR1具有特征性表现,并使之成为CAA-RI诊断最重要的指标。四、CAA-R1与CAA的诊断异同之处在20世纪90年代前,CAA的诊断主要依靠脑组织病理学检查。随着建立在神经影像学基础之上的Boston诊断标准12的提出，CAA的诊断

12、演变为主要由临床医师决定。特别是头颅MRI为CAA的诊断奠定了坚实的基础12CAA-R1作为CAA的亚型，二者都为中老年患者多见，均可表现为癫痫、认知功能下降及局灶性功能障碍等，但CAA患者的发病年龄更大，头颅MRI多只表现为反复发生且严格局限于脑叶、皮质或皮质下区域的脑出血（血肿或微出血）、局灶性或弥漫性皮质表面铁沉积，且临床症状多与出血部位相关12o此前，CAA-RI的诊断也必须依靠病理学检查，但由于患者脑组织难以获得，长期以来，神经科医生一直致力于寻找病理检查前的拟诊标准。2007年，Kinnecom等13根据典型CAA-RI的临床与MRI表现，提出了活组织检查（活检）前诊断CAA-RI

13、的思路。2011年，Chung等14在分析了72例CAA-RI患者的临床与MRI表现后,首次提出了很可能与确诊CAA-R1的诊断标准（表1）。2016年,Aurie1等口5进一步完善了很可能与可能CAA-R1的诊断标准,重点强调了MRI上紧邻皮质的T2/F1AIR非对称性白质高信号病灶表现，并且至少还存在1个皮质及皮质下脑出血、微出血或皮质表面铁沉积等指标（表2）。在Aurie1等15提出的诊断标准中，很可能CAA-Rr的敏感度和特异度分别达82%和97%15。由此可见，与CAA不同，CAA-RI的头颅MRI表现除与CAA相似的出血外，还必须具有特征性的白质病变信号（可有或无白质或脑膜强化）。

14、此特点也是区分CAA-RI与CAA的关键之处。表1CAA-RI诊惭ChUng标准（141Tab1e1Chungcriteriaforthediagnosisofcerebra1amy1oidangiopathyre1atedinf1ammation14很可喻CAA-R【：iS是以下条件：1.刮或亚：t起物2403 .至少存在以下1个Ie床表现：头屈.精神（或行为）2SS.危灶性苻登:体在与施词发作4 .MRI显示疑片状或融合的T2/FSIR高信号：（1）通常不旗？（2）S（SE）c5（3）B（）553SffiSeS635 .MRIa抬的肉应惇上有CAA无B：金发性咬否与皮STF出1微出H.ft

15、（ffi）近期或则*白血6 .arj=.侬SE其他m因诊的CAA-R1：除上述各项外,还骞经坦炽10您字证实以下内容：，血后圈33.若血管整和（或）血管S!为炎症2.在受累的我货与衣脑魄在百壁内曲;金松在沉积注:CAA-RI：IEiSg标血管莪冷关炎症:MRI:由稀成0:F1A1R:液体E反苦诙复序列；CM:胸是防珏血管行表2CAA-RI诊断AUrie1标准【15】Tab1e2Aurie1criteriaforthediagnosisofcerebra1amy1oidangiopathyre1atedinf1ammation15.目1.*40S2.至少具有以下临床症状中的1项：M1.自2第与、行为改51/陶发皿修生嚼察统体在：上河状不是日S1忸5mfi授导教很可能的CAA-RI3.MRI显示单发或多发紧郃皮质的三55安信号分灶（也可位于皮氏或浅部）.非对称性:非对群性不会由笠往箱出血导致4 .至少存在1个支康及皮JFF血性0P：第出血.肺祓出血S2发!S表沉积5 .排除修育.感爱五其也苏运14240岁6 .至少JUI以下Ie闲S状中的1项：.St3.行为改交.fifWttSWWS2:上述IS状不总由急性SSHWffif与北可期KAaRI3.MRI显示量郭皮质的白18高信号7 .至少存在1个皮质