2023重症肌无力与妊娠的临床与免疫机制研究现状.docx

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1、2023重症肌无力与妊娠的临床与免疫机制研究现状摘要女性重症肌无力(MG)的临床症状与妊娠密切相关，而妊娠及新生儿的结局又与MG的病情控制、合并症及抗体类型相关。肌无力的加重常出现于妊娠早期03个月及产后03个月。MG母亲易出现的妊娠不良结局主要为胎停和流产，新生儿肌无力和先天性关节弯曲是分娩儿常见的神经肌肉病变。在妊娠期间，MG孕妇的免疫系统受到雌激素/孕激素/泌乳素/糖皮质激素等的调控，主要结果为抑制促炎反应、促进免疫耐受。但MG与妊娠的具体相互关系仍有待进一步的前瞻性队列研究来阐明。重症肌无力(myastheniagravis,MG)是一种由自身抗体介导、T淋巴细胞辅助、补体共同参与的累

2、及神经肌肉接头的自身免疫性疾病口其主要致病抗体为抗乙酰胆碱受体(acety1cho1inereceptor,AChR)抗体(AChRantibodyzAChR-Ab)及抗肌肉特异性酪氨酸激酶(musc1especifickinase,MuSK)抗体(MuSKantibody,MuSK-Ab)等。MG在各年龄段均可发病，但不同性别患者的高发年龄段有所不同：20-45岁患者中的女性比例明显高于男性,正是女性的最佳生育年龄段(1840岁)2,12%15%的女性患者在怀孕或产后出现肌无力病情波动或复发30而孕妇的MG严重程度也可能会影响到新生儿的出生状态。因此，MG与妊娠关系密切,两者相互影响4o鉴于

3、MG女性患者在妊娠期是特殊的孕妇人群，既往的研究有限，且大多聚焦在妊娠女性及新生儿MG(neonata1myastheniagravis,NMG)的常规诊疗及护理问题，而对于MG对母亲的妊娠结局、新生儿MG的影响及妊娠对MG免疫机制调节鲜有研究。为止匕，我们检索了PubMedxEmbasesCochrane1ibrary.WebofScience.中国知网(CNKn万方数据库、中国生物医学文献数据南CBM维普数据库(VIP),检索时限为从各数据库建库至2023年7月30日，英文检索关键词为myasthenia,myastheniagravisn/pregnancympregnant/Hmate

4、rna1gestationwwautoantibodyneonata1”chi1dsexhormoneshormoneg1ucocorticoidsestrogen”“progesteronePrOIaCtin及autoimmunity,中文检索关键词为肌无力”重症肌无力怀孕妊娠孕产妇抗体新生儿儿童性激素雌激素孕激素催产素自身免疫，文献类型为回顾性病例对照/队列研究的论著、系统综述。为避免遗漏重要文献，也筛查了相关文章的参考文献列表。初步检索获得相关中英文文献2338篇，阅读题目和摘要剔除不符合纳入标准的文献2294篇，进一步阅读全文剔除文献5篇，最终共纳入39篇文章。对于搜索的主要研究结果按

5、MG与妊娠的临床关联及妊娠期内分泌-免疫轴对MG的影响两方面进行归类陈述。一、MG与妊娠的临床关联(-)妊娠对MG的影响妊娠过程可依据分娩前后分为妊娠早期（孕03个月妊娠中期（孕46个月妊娠晚期（孕79个月）和产后1期（产后03个月产后2期（46个月）和产后3期（712个月）6个阶段。合并MG的妊娠妇女在这一过程中总的结局约为19%50%恶化,20%好转，而30%59%无明显变化51妊娠期间MG最易加重的时间窗并不确定，但支持在妊娠早期及产后1期加重的证据更多6o最近的1篇系统综述及荟萃分析发现合并MG女性在妊娠过程中的病情变化约为33.8%症状恶化,47.9%病情稳定无变化，19.8%患者M

6、G症状改善。其中6.4%的女性在妊娠期间经历过1次肌无力危象，8.2%的女性在产后期间经历过1次肌无力危象71Batocchi等8对47例女性MG患者妊娠期间的病情及治疗反应进行分析，发现在产后1期的MG复发率显著增加。挪威及荷兰的队列研究结果也表明，MG的恶化风险在产后显著增加90早期进行胸腺切除术可有效降低MG妊娠期肌无力的恶化发生率,尤其对AChR抗体阳性的MG影响更为明显10,但仍需要进一步通过建立前瞻队列进行论证。此外，妊娠相关的MG病情波动，与妊娠前的病情稳定时间和治疗情况相关。临床稳定时间不足2年和在妊娠期间停用免疫抑制剂的患者，更容易在妊娠期间及产后发生恶化m（二）MG对妊娠的

7、影响MG相对增加了女性分娩的风险,可能产生的妊娠不良结局主要为胎停、自然流产率增高、胎膜早破、分娩后病情恶化甚至死亡12o随着诊断和治疗前移，近年来新生儿及MG产妇的死亡率已明显下降。MG不会显著增加流产或先兆子痫/子痫的风险10,妊娠妇女各种并发症发生的风险并不明显高于正常人群81进一步对MG妊娠人群进行基于血清抗体的分层研究发现：与AChR-MG相比，MuSK-MG会影响更多的局也几群，更容易在怀孕期间出现病情加重13o()MG对分娩进程的影响产妇分娩过程由3个产程组成，参与第一产程的子宫肌层主要由平滑肌构成，MG病情对此产程影响较小；参与第二产程时间较长，主要收缩的子宫肌层为横纹肌，可能

8、受到AChR抗体的攻击，产妇的疲劳感可能更加明显，该阶段常需借助产钳等进行辅助分娩；第三产程参与的子宫肌层主要由平滑肌构成，持续1530min,此时胎儿已娩出140尽管目前大多MG病例报道提示剖宫产的使用率高于阴道分娩，但仍建议尽量选择阴道分娩，应在有产科指征的情况下再选择剖宫产。无论是阴道分娩还是手术分娩，产妇均应避免使用可能引起呼吸抑制的麻醉镇痛药物，建议采用不超过第10胸椎平面的硬膜外麻醉来提供镇痛140(四)MG对胎儿或新生儿的影响MG孕妇围产期新生儿死亡率为68/1OOO,其中胎儿异常导致的新生儿死亡率为18/1OOO,而正常人群的相关死亡率是2.2/1OOO,两者差异有统计学意义8

9、o此外，MG女性分娩的胎儿可能出现先天性关节弯曲(arthrogryposismu1tip1excongenita,AMC)和NMGoAMC是一种定义为2个以上关节和多个身体部位挛缩的临床综合征，患病率为92010万，极为罕见150孕妇的MG病史是胎儿AMC发病的危险因素之一，妊娠期间AChR抗体滴度持续升高将通过胎盘转移选择性地抑制胎儿AChRz引起胎动减少，导致关节发育的先天异常。对于出生即患有AMC的新生儿来说，因为相关的肺功能发育不全可导致呼吸衰竭和死亡。通过早期超声诊断和规范优化妊娠期MG女性的治疗，可能降低新生儿AMC的患病率161MG母亲分娩的新生儿仅有10%20%会发展为NMG

10、大约2/3的NMG病例在分娩后数小时内出现症状,80%的NMG在最初的12d内出现症状171NMG通常表现为吸吮不良、喂食困难、四肢肌张力低下、哭声微弱、动作减少等，呼吸功能障碍较为罕见。NMG的发病机制主要为MG母亲的致病性AChR-Ab或MuSK-Ab与胎盘绒毛膜上皮细胞新生儿Fc受体(neonata1FcreceptorzFcRn)结合后,将母源致病性IgG跨胎盘屏障转运给新生儿，新生儿从母体胎盘获得抗体后在补体的参与下破坏大量的AChRz导致其骨骼肌突触后膜传递障碍而产生一过性肌无力170NMG的发病机制与MG母体的抗体类型均具有一定的相关性。以AChR-Ab和MuSK-Ab这两类主要

11、的致病性抗体为例，通常母源性抗体在新生儿体内46个月时会完全代谢，这一症状将逐渐消失18。AChR-Ab主要属于IgGI和IgG3亚类，其与受体的胞外域结合进而激活补体级联反应，从而导致炎性细胞因子的上调，致突触后膜信号转导中断190而MuSK-Ab主要属于IgG4亚类，与AChR-Ab相比，它既不能激活补体也很少与Fc受体结合，并且相对低效地诱导抗原调节。由于跨胎盘的IgG主动转运更倾向于IgGI而非IgG4,因此新生儿AChR-MG亦是最常见的类型。此外,NMG的临床严重程度与母体抗体亚型占比也具有一定的相关性171由于胎儿的神经肌肉接头以胎儿型AChR为主,因此若母源性AChR抗体以靶向

12、胚胎型AChR为主导，则胎儿的临床症状更为严重口70此外,没有接受胸腺切除术的MG母亲分娩的胎儿比接受手术的母亲分娩的胎儿更易发生NMG17因此,胸腺切除术对NMG可能存在一定的保护作用，这可能是通过降低MG患者自身免疫应答反应及新生儿体内致病抗体水平滴度来减少NMG的发生而实现。（五）药物对妊娠和MG的影响合并MG的妊娠妇女属于特殊病理状态治疗MG的药物可能会影响妊娠,而妊娠期急性处理的药物也可能会加重MGo漠比斯的明和皮质类固醇可以在孕期及产后使用，因为它们几乎不会影响生育20;硫嗖瞟岭亦可作为MG女性妊娠期用药，但是因其易损伤肝功能，使用率较低。甲氨蝶岭、霉酚酸酯和环磷酰胺具有致畸作用霉

13、酚酸酯禁止在受孕前6周应用,环磷酰胺禁止在受孕前3个月应用，甲氨蝶岭禁止在受孕前6个月应用30利妥昔单抗可以穿过胎盘，影响新生儿免疫系统，需要在怀孕前至少6个月停止使用21o孕期使用环抱素可能加速胎儿早产，他克莫司缺乏孕期用药安全证据，因此均应避免使用1；免疫球蛋白和血浆置换常用于MG肌无力危象，在孕期及产后均可使用1JO也有报道MG危象时大剂量皮质类固醇使用及血浆置换术可能诱发产科并发症，如胎膜早破和早产200酯类药物（如苯佐卡因、丁卡因和普鲁卡因）因其有潜在肌无力加重的风险，麻醉时应避免使用，可以选择酰胺类局部麻醉剂（如利多卡因、甲哌卡因和布比卡因），产后或术后疼痛可使用非笛体抗炎药物（如

14、酮咯酸氨丁三醇）和扑热息痛（对乙酰氨基酚）3o二、妊娠期内分泌-免疫轴和其他生理状态对MG的影响妊娠期神经-内分泌-免疫轴对各器官均起重要的调控作用，对本身患有MG的女性及其胎儿可能产生影响。内分泌-免疫轴中与妊娠期密切相关的激素主要为雌二醇（17-estradio1E2孕激素（progestogen催乳素（pro1actin）及糖皮质激素（g1ucocorticoids）221主要在性腺、肾上腺和妊娠期间的胎盘中合成，对MG患者的免疫系统可能产生了复杂的阶段性调节作用。（-）妊娠对淋巴细胞及细胞因子的影响在临床上，T淋巴细胞亚群水平是反映机体细胞免疫功能的敏感指标，主要包括CD3+、CD4.

15、CD8+T淋巴细胞等，其中CD4T淋巴细胞在免疫环境中扮演重要角色，主要包括辅助性T细胞(he1perTce11zTh调节性T细胞(regu1atoryTce11zTreg)及效应性T细胞等。目前研究结果表明：Th1、Th2、Th17、Tregx滤泡调节性T(fo11icu1arTh)细胞及其细胞因子在MG致病过程中维持免疫稳态和宿主防御中发挥核心作用230性激素引发的免疫调节特性被认为在整个MG女性孕产阶段的免疫反应中起关键作用。在妊娠的免疫反应中，既往多研究性激素对Th1Th2范式所产生的影响,结合最新的研究，我们将进一步讨论各类性激素对Th1Th2Th17和Treg每一个亚群产生影响的可能途径,以及这些妊娠期细胞因子谱的变化是如何改变MG发病的进展。1.Th1Th2Th17Treg:Th1细胞能够产生促炎细胞因子干扰素Y(interferon-X肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactora1pha,TNF-)和I1-2,最近的一项研究结果表明Th1细胞促炎环境是人类胚胎着床和早期胎盘形成的先决条件240因此，妊娠早期(孕03个月)存在的Th1免疫反应可能对成功妊娠存在有利作用，但过度的Th1促炎反应易导致自身免疫性疾病的发生25oTh2细胞产生抗炎细胞因子I1-4、I1-5和I1-13以及表达转录因子，在整个妊娠期均可检测到但在妊娠中期(孕36