原料药或制剂稳定性研究过程中一般性原则和需要注意事项.docx

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1、原料药或制剂稳定性研究过程中一般性原则和需要注意事项摘要稳定性研究贯穿于药品研发的整个阶段，本文主要从新/仿制原料药、新/仿制制剂稳定性等角度对药品稳定性研究过程中一般性原则和需要注意事项进行概述,望能起到抛破引玉的作用。1、稳定性试验放置条件的由来依据W.Grimm提出的概念(DrUgSMadeinGermany,28:196-202,1985and29:39-47.1986),根据年度气候条件，将全球分为4个气候带。气候带I:温带210C45%RH气候带n：亚热带250C60%RH气候带in：干热30oC35%RH气候带IVA：湿热30oC65%RH气候带IVB：非常湿热30oC75%RH

2、因人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)三个地区仅包含了气候带I和气候带,故在1993年10月协调的稳定性研究指导原则中设定长期试验的放置条件为25C20C60%RH5%RH;后因ICH国家/地区的药品生产企业的产品普遍在全球多种气候的国家或地区上市，ICH于2003年2月修订了稳定性研究指导原则(Q1A/R2)中长期试验的放置条件，250C20C60%RH5%RH调整为25C2oC60%RH5%RH或30C2oC65%RH5%RH.2、稳定性试验的类型(1)影响因素试验影响因素试验主要包括考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，需要充分了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏

3、感性。以及可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。(2)加速试验加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性,为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。(3)长期试验考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。此外，对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂,还应根据其具体的临床使用情况,进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。总之，所有稳定性试验设计的原则应该依据试验的目的进行。

4、例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。3、稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑（1）样品要求稳定性试验的样品应具有代表性，试验样品批次要求如表1所示。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品

5、的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。表1稔定性试验样品批次要求项目影第因需试睡Dii长期武潴样品批次1、233蜀业化生产产品相同戒相就业化生产产品相同豉用样品包装无要求似的包荣容就中似论包装容器巾（2）考察项目的选择一般性原则考察项目应能反映产品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。D原料药考察项目考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜

6、色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。2）制剂考察项目制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设置能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。3）制剂与包材相互作用考察应考察制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验。通常是通过在加速和/或长期稳定性试验

7、（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。最后，在手性药物的稳定性考察中，还有一个问题是：在原料药的稳定性中考察了立体构型的稳定性后，不再考察制剂中的立体构型稳定性。产生这一问题的根源是，既然已在原料药中对此问题做了充分的研究，就无必要在制剂中重免进行考察，尤其当原料药的结果显示立体构型比较稳定时。其实这一问题和在制剂中考察有关物质是一样的道理。有关物质检查作为反映质量变化的一个重要指标，在原料药与

8、制剂的稳定性考察中，都是一个必须的质控指标。同样，立体构型是手性药物的一个重要结构特征，立体异构体杂质也是有关物质的一部分，在稳定性考察中均须对立体异构体杂质进行必要的监控，以全面反映手性药物的稳定性。另外，即使已证明原料药的立体构型在一般情况下是稳定的，也不能保证在制剂中各种辅料的存在下，在特定的制剂工艺条件（酸、碱、溶液状态、高温等）下，立体构型仍然稳定。所以，仍有必要在制剂中监测其立体构型的稳定性。4、原料药稳定性研究原料药稳定性试验考察项目一般性原则如表2所示。表2原料的稳定性试验考察项目一股性原则考察项目影响因素试验加速试验长期试验温度一般高于加速试验10C以402C或252C或塌度

9、上(如50C603)252。C3O2*C75%RH或更高755%RH或605%RH或没度加92.5%RH等）605%RH655%RH6个月（至少包括初始和末212个月（第一年3个月一时间0、5、10、30天次的3个时间点，如0、次；第二年6个月一次；以后3、6月）每年一次至有果期）不低于1.2x1061ux-hr、近案光照试骐总照度外能量不低于200Whr/m2/水解试逾较宽PH范围/（1）影响因素试验注意事项恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaC1饱和溶液（15.5C60C,75%1%RH）或KNo3饱和溶液（25C,92.5%RH）

10、o可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、翅灯或金属卤化物灯。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过3mm（疏松原料药厚度可略高些）；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明容器中。（2）加速试验注意事项根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1.5月，或1、2月。如在25C2oC60%RH5%RH条件下进行长期试验,当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化,则应进行中间条件试验。中间条

11、件为30C+2oC65%RH5%RH,建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”。如长期试验的放置条件为30C2C65%RH5%RH,则无需进行中间条件试验。拟冷藏保存（5。C3oO的原料药，加速试验条件为25C2oC60%RH5%RH.如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化,则可降低相应的试验条件;例如，温度由50oC或60C降低为40oC,湿度由92.5%RH降低为75%RH等。新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据。另外，对拟冷藏保存的原料药

12、，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化,则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估;必要时可加试一批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验。目前尚无针对冷冻保存（20。C5oO原料药的加速试验的放置条件；研究者可取一批样品，在略高的温度（如5C3oC或25C2oC）条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响。对拟在20C以下保存的原料药，可参考冷冻保存（20。C5O的原料药，酌情进行加速试验。（3）长期试验注意事项拟冷藏保存原料药的长期试验

13、条件为5。C3oCo对拟冷藏保存的原料药，如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了显著变化,则应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定有效期（复检期）。拟冷冻保存原料药的长期试验条件为20。C+5oCo对拟冷冻保存的原料药，应根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期（免检期）。对拟在-20。C以下保存的原料药，应在拟定的贮藏条件下进行试验，并根据长期试验放置条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期（夏检期）。注册申报时，新原料药长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期（复检期）。仿制原料药长期试验在化学药品新

14、注册分类申报资料要求（试行）（2015年第80号）和化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）（2016年第120号）文件中关于稳定性试验的申报资料要求，具体如下：化学仿制药上市申请和一致性评价申请时，在注册批生产规模符合要求的前提下，申报资料至少需要包括三批中试规模及以上批次样品6个月长期稳定性试验数据。5、制剂稳定性研究制剂的稳定性研究应基于对原料药特性的了解及由原料药的稳定性研究和临床处方研究中获得的试验结果进行设计，并应说明在贮藏过程中可能产生的变化情况及稳定性试验考察项目的设置考虑。稳定性研究应考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性

15、的项目；内容应涵盖物理、化学、生物学、微生物学特性，以及稳定剂的含量（如，抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试（如1定量给药系统）等。（1）制剂稳定性样品批次要求制剂稳定性样品考察批次要求，如表3所示。在条件许可的情况下，生产不同批次的制剂应采用不同批次的原料药。表3制剂稳定性样品考察批次要求图片稳定性样品规模新制用仿制制剂批次中试233小试1*-Z必须采用有代表性的关键生产步骤的较小规模批次样品（2）光稳定性试验可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、颔灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外口光标准USo1o977（1993）,ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于32Onm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO10977（1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320400nm的光谱范围，并在35037Onm有最大发射能量；