2021年医药mRNA疫苗行业研究报告.docx

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1、2021年医药mRNA疫苗行业研究报告1、新冠病毒变异逐渐削弱现有疫苗有效保护率变异定义及作用原理：病毒变异指的是部分病毒的遗传信息发生了改变。病毒在感染其他细胞后,将自身的遗传信息（DNA或RNA）注入宿主细胞内，并开始分裂增殖。在分裂增殖的过程中，遗传信息可能会发生随机的“笔误”，导致新的病毒携带了有所不同的遗传信息，这一过程被称为变异。由于变异是随机的，因此有些变异可能会使病毒更易被降解、有些可能会降低传染性，有一些则相反，可能会增强病毒的毒性、传染性。病毒复制频次越高，出现变异的次数也越高。变异次数越高，则发生加强病毒传染性、毒性等危害的变异就有更大可能出现。因此，当病毒流行程度越来越

2、高，出现难缠的变异株的可能性就越大。人体免疫系统可分为固有性和获得性免疫。固有性免疫是人体天生带有的免疫系统，具有非特异性、反应快速等特点。获得性免疫则具有特异性，在首次感染时反应较慢，待首次感染人体产生免疫记忆后，二次感染时特异免疫将能够快速启动清除感染源，此时获得性免疫杀伤效率高于固有免疫。疫苗的作用便是激活获得性免疫，在去除毒性的前提下使人体免疫系统能够形成特异性的免疫记忆。固有免疫和获得性免疫系统INNATEIMMUNITY(rapid response)Macrophage(primarywhite blood cell)ADAPTIVEIMMUNITY(slow response)

3、NaturalKillerCellDendriticcellNeutrophilTCellBCellAntibodiesTCellNaturalKillerTCellEosinophilBasophilOQCD4+ CD8+TCell TCell根据上述介绍，疫苗激活的获得性免疫是特异性的，当病毒抗原发生变化时，人体的免疫记忆和变异病毒的匹配度下降，可能导致免疫系统无法识别变异病毒。因此疫苗应对变异病毒的有效率便会下降。随着病毒变异，任何疫苗种类均会出现类似的免疫逃逸情况，但不同技术路线、不同变异株免疫逃逸的程度有所不同。在本次新冠疫情中，第一代的原型病毒已逐渐被众多变异株所取代，这也对已上市

4、甚至处于临床阶段的新冠疫苗带来了不小挑战。2021年中CureVac发布的临床数据显示，公司mRNA疫苗临床实验中，所有感染者中只有1%感染的是第一代原型病毒。同时公司也将临床失败的主要原因归结于变异株的大肆流行，使得原本针对第一代病毒研制的疫苗有效率大幅下降。根据WHO的信息，各主流疫苗的保护率如下:牛津/阿斯利康AZD1222对有症状感染保护率63.09%；强生的Ad26.CoV2.S有症状感染保护率66.9%,重症保护率为85.4%,住院保护率为93.1%；摩德纳Moderna保护率为94.1%；BioNTech的BNT162b2有症状感染保护率为95%；科兴新冠疫苗有症状感染保护率为5

5、1%,重症保护率为100%；国药新冠疫苗有症状感染保护率为79%O2、刺突蛋白与RBD：新冠疫苗的优秀靶点新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是一种正向单链的RNA病毒。与其他病毒相似，新冠病毒拥有蛋白外壳和被包裹于中央的遗传物质内核。新闻中，我们常常听到某重组蛋白疫苗或核酸疫苗采用了全长S蛋白或RBD作为疫苗表达的目标，在此部分，我们简单介绍了S蛋白与RBD的特征以及作用，同时尝试分析不同的选择可能对疫苗产生的影响。2.1 S蛋白：新冠病毒入侵武器，大范围搜寻半径及灵活性给予强传染性新冠病毒的感染路径依赖于刺突蛋白(S蛋白)。病毒进入人体后，S蛋白搜寻人体细胞表的ACE2受体，并与其结合，使

6、病毒的遗传物质得以进入人体细胞，并破坏人体细胞本身的遗传复制，转而大量复制并生产病毒。S蛋白分为两个亚单位部分：S1和S2oS1包括了受体结合域(Receptorbindingdomain,RBD)。RBD位于S蛋白头部，负责识别人体细胞上的ACE2受体。RBD同时也是中和抗体的一个重要靶点，中和抗体通过与RBD结合，使其丧失与ACE2受体的结合能力。因此，S1亚单位和RBD是疫苗开发的重中之重。S蛋白结构一当S蛋白的RBD与人体细胞受体配对后，病毒壳膜与人体细胞膜逐渐融合，使病毒的遗传物质能够自由进入人体细胞，并开始复制繁殖。这一过程就是我们常说的病毒感染。S蛋白具有较链结构，因此非常灵活。

7、S蛋白可分为4个部分，3个连接关节：臀部（hip）、膝部（knee）、ankle（踝部）。连接关节可大角度扭动，使S蛋白头部具有很大的活动空间和方向自由，因此，S蛋白可能拥有更大的搜寻面积。同时，由于S蛋白可以通过较链调整RBD与受体的连接姿态，因此，病毒蛋白与人体细胞受体连接更为稳固，使病毒能够从容不迫地开始感染过程。粉色三角结构为S蛋白与人体细胞结合区域，黑点为三个可灵活扭动的连接关节，S蛋白可通过连接关节的姿态调整，保持与人体细胞ACE2受体稳定的连接,延长病毒壳膜与人体细胞膜的融合时间窗口。较链结构可能扩大RBD活动范围并增强受体结合稳定性2.2 S蛋白：变异特征新冠病毒基因组稳定性较

8、差，更容易积累变异，其变异积累速率约为每年9.8X10-4替代/位点。截至2021年5月初，共有约140万个变异序列被报告并收录至GlobalInitiativeonSharingAvianInfuenzaData(GISAID),其中3913个被定义为具有代表性的主要变异基因组。然而，并非所有变异都会造成病毒传染性、传染机理或其他属性的重大变化，所以并非任何变异株都会成为主流株型之一。以目前情况来看，对疫苗或康复者血清的有效性造成重大影响的变异主要发生在刺突蛋白(S蛋白)。由于S蛋白是新冠病毒传染机制的重要组成部分，因此，发生在S蛋白的突变更有可能造成病毒传染感染属性的改变，更容易使病毒逃脱

9、人体免疫的识别，无论是自然感染产生的特异免疫或是疫苗激活的免疫。S蛋白氨基酸链编码区域对应结构S蛋白本质是由1273个氨基酸组成的多肽。S1与S2的边界位于第685个氨基酸。RBD编码区域为第331至第524个氨基酸之间的肽链片段,占S蛋白总长度的15.2%o截至2021年2月3日，GISAID记录了5106个不同的氨基酸替代变异,它们发生在1267个不同位点上。1267/1273,此数据表明几乎所有的位点都可能会发生变异，且其中不包括插入或删减变异。5106个替代变异中，161个被认为会显著影响血清中抗体对其的识别能力。S蛋白变异发生区域频率0100200dd 4 A AAA30040050

10、0600700800900 IXXJO E100L200Amino acid position上图展示了s蛋白上各个位点发生变异的频率，变异近乎均匀地分布在1273个单位的肽链上,NTD区域发生变异的频率略高于其他部分。而RBD区域发生变异的频率并不高，因此，以RBD区域作为靶点的疫苗在面对变异株时应不会出现大量的脱靶案例。如上文所提，变异是一个随机过程，某些变异株能够获得更强的传染性逐渐成为最主流的病毒亚由于国内疫情控制较好，样本不足，因此我们以WHO统计的数据详细罗列了最流行的几种变异株。常见变异株WHO及美国SARS-CoV-2联合调查组(SIG)对新冠病毒变异株按照流行程度和危害性进行

11、了分类,由轻至重分别为VariantofInterest(VOI)、VariantofConcern(VOC)、VariantofHighConsequence(VOHC)o造成严重后果的的变异株型(VOHC)目前暂未有变异株型被列入VOHCo令人担忧的变异株型(V0C)B.1.1.7/Alpha首次发现于英国。此变异株型传染性增强50%o可能导致住院率和死亡率上升。未显示对单抗治疗的抵抗或耐药性。未显示会削弱康复者血清或疫苗的中和能力。变异位点：69del,70del,144del,(E484K*),(S494P*),N501Y,A570D,D614G,P681H,T716I,S982A,D

12、1118H(K1191N*)B.1.351,B.1.351.2,B.1.351.3/Beta首次发现于南非。此变异株型传染性增强50%。此变异株型可明显降低巴尼韦单抗(bamlanivimab)与埃特司韦单抗(etesevimab)联合治疗效果。同时导致康复者血清和疫苗接种后血清中和能力下降。变异位点：D80A,D215G,241del,242del,243del,K417N,E484K,N501Y,D614G,A701VB.1.617.2,AY.1-12/Delta首次发现于印度。此变异株型拥有更强的传染性。可能导致紧急使用(EUA)的单抗治疗方案中和能力下降，疫苗接种后血清中和能力下降。变

13、异位点位点R,(V70F*),T95I,G142D,E156-,F157-,R158G,(A222V*),(W258L*),(K417N*),L452R,T478K,D614G,P681R,D950NP.1,P.1.1,P.1.2/Gamma首次发现于日本和巴西。此变异株型可明显降低降低巴尼韦单抗(bamlanivimab)与埃特司韦单抗(etesevimab)联合治疗效果，康复者血清和疫苗接种后血清中和能力下降。变异位点:L18F,T20N,P26S,D138Y,R190S,K417T,E484K,N501Y,D614G,H655Y,T1027I需要关注的变异株型(VOI)C.37/Lamb

14、da首次于2020年12月发现于秘鲁。变异位点：G75V,T76I,246-252,L452Q,F490S,D614G,T859NB.1.621/Mu首次于2021年1月发现于哥伦比亚。变异位点：T95I,Y144S,Y145N,R346K,E484K,N501Y,D614G,P681H,D950N。此前V0I(现已被降级)B.1.427/Epsilon首次发现于美国加利福尼亚州。与原型病毒相比，传染性上升20%；病毒变异株对巴尼韦单抗(bamlanivimab)与埃特司韦单抗(etesevimab)联合治疗的敏感度略微下降，机理未知。康复者血清和疫苗接种后血清中和能力下降。因感染比例降低，2

15、021年6月29日由V0C降级为V0I。变异位点：L452R,D614GoB.1.429/Epsilon首次发现于美国加利福尼亚州。与B.1.427变异株特性相似。因感染比例降低，2021年6月29日由V0C降级为V0I。变异位点：S13I,W152C,L452R,D614G。B.1.525/Eta2020年12月，首次发现于英国和尼日利亚。此变异株可能导致紧急使用(EUA)的单抗治疗方案中和能力下降、康复者血清和疫苗接种后血清中和能力下降。变异位点：A67V,69del,70del,144del,E484K,D614G,Q677H,F888LOB.1.526/Iota2020年11月，首次发现于美国纽约。病毒变异株对巴尼