2022版体外诊断试剂生产企业对溯源程序的自查要点.docx

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1、2022版体外诊断试剂生产企业对溯源程序的自查要点目录前言31 .人员管理要求42 .生产环境与设施设备控制要求43 .物料控制要求64 .采购控制要求85 .生产过程控制要求96 .产品检验与质量控制要求107 .法规中对溯源程序的要求118 .溯源链的建立119 .药监部门监管要点1210 .企业自查要点1211 .注意事项1212 .附件1：现有的激素类试剂名录1313 .附件2：三级生物安全防护实验室设置要求1413.1.安全设备和个体防护1413.2.实验室设计和建造的特殊要求1513. 2.1.选址1514. 2.2.平面布局1515. 2.3.围护结构1516. 2.4.通风空调

2、1517. 2.5,安全装置及特殊设备1618. 2.6.其他1714 .附件3：常见的体外诊断试剂的生产、检验设备清单1814. 1.生化试剂：1815. 2.化学发光试剂：1816. 3.酶联免疫试剂：1817. 4.胶体金试剂：1815 .附件4：易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料1816 .附件5：具有污染性、传染性的物料、高风险的生物活性物料以及危险度二级及以上的病原体物料1916. 1.一类物料：1917. 2.二类物料：1917.附件6：化学发光法主要生产工艺1917. 1.原理1917. 2.化学发光免疫分析的类型2017. 2.1.化

3、学发光标记免疫分析2017. 2.2.化学发光酶免疫分析2017. 2.3.时间分辨荧光免疫分析(TRFIA)2017. 2.4.电化学发光免疫分析(ECLIA)2017. 3.主要生产工艺(以微孔板载体的化学发光酶免疫分析为例进行描述)2017. 3.1.固相载体的制备2017. 3.2.滴配过程2217. 3.3.校准品、阴/阳性对照或质控品的制备2317. 3.4.化学发光底物的制备2317. 3.5.分装、灯检和贴签2418. 3.6.包装2418.附件7：胶体金法主要生产工艺2418. 1.原理2418. 2.主要生产工艺2418. 2.1.胶体金的制备2418. 2.2.胶体金的标

4、记以及浓度的确定2518. 2.3,检测线及质控线的制备2519. 2.4.贴膜、切割、装袋2519.附件8：酶联产品主要生产工艺2519. 1.原理2519. 2.主要生产工艺2619. 2.1.酶标板的制备：2619. 2.2.酶标试剂的制备：2619. 2.3.阴、阳性对照的制备：2720. 2.4.其他组分的制备：2720.附件9：生化试剂主要生产工艺2720. 1.生产流程：2720. 2.操作规程及质量控制点：2820. 2.1.主要原材料2820. 2.2.其它2821. 2.3.试剂盒生产的关键步骤及质控项目2821 .附件10：血清基质质控品生产工艺2921.1. 血清/血浆

5、基质加生物活性物质方法（适用于定值质控）2921.2. 混合血清/血浆方法（适用于定性质控）3022 .参考资料：30刖百本文根据医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂等法规及医疗器械生产质量管理规范检查指南中指出的监管部门对溯源程序的检查要点，以及企业如何根据监管部门的检查要点开展合规性自查进行了梳理，供大家参考。按照医疗器械管理的体外诊断试剂是一类特殊的产品，包括可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、质控品（物）等。

6、目前临床使用的体外诊断试剂主要包括血液和体液检验，微生物鉴定及药敏,生化检验，免疫学检验和分子诊断试剂以及染液、样品处理物等。其研制、生产、检验等过程的控制能力直接影响着产品的质量。本指南是对国家食品药品监督管理局2007年发布实施的体外诊断试剂生产实施细则（试行）中重点检查条款的解释和说明，并归纳明确了体外诊断试剂生产质量管理体系中重点环节的审查要求，旨在帮助北京市医疗器械监管人员对体外诊断试剂产品生产质量管理体系的认知和掌握，可作为北京市药品监督管理局组织实施的医疗器械生产企业许可证核发、变更、换证等现场检查、体外诊断试剂生产实施细则检查、医疗器械生产监督检查等各项检查的参考资料，指导和规

7、范医疗器械监管人员对体外诊断试剂生产管理体系的监督检查工作，同时，为生产企业开展体外诊断试剂生产管理活动提供参考。当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。本指南不包括产品研制情况有关要求，也不适用于体外诊断试剂分包装生产模式。1 .人员管理要求（一）生产和质量的负责人应具有医学检验、临床医学或药学等相关专业背景或从事相关产品生产和质量管理的实践经验，生产负责人和质量负责人不得互相兼任。与医学检验、临床医学或药学相关的专业包括：医学、药学、化学、检验学、细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、遗传学、血液学、微生物学等。（二）从事生产操作和检验

8、的人员应经过岗前专门培训，培训记录应涉及本岗位工作的操作规程，可采用口试、笔试或实操的方式，并保留培训记录。（三）检验员应具有与医学检验、临床医学或药学相关的专业背景或从事该专业工作经历，考核合格后由企业任命方可上岗。企业还应配备专职成品检验员。（四）对生产高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊要求产品的企业，应建立人员花名册，对生产和质量检验的人员应进行登记，并重点对危险化学品安全管理条例、微生物和生物医学实验室生物安全通用准则等法规进行培训，保存相关培训记录。2 .生产环境与设施设备控制要求（一）在同一洁净室（区）内生产工艺不同的产品时应做到有效隔离，以避免相互混淆和污染。有数条生

9、产线同时进行生产时，企业应采取隔离或其它有效防止混淆的措施。（二）企业应确定工艺所需的空气净化级别，对生产环境有净化要求的产品除应当满足体外诊断试剂生产实施细则（试行）的通用要求外，其生产环境洁净度还应当满足以下要求：1 .阴性、阳性血清、质粒或血液制品的处理操作应当在至少10,000级环境下进行，与相邻区域保持相对负压，并符合防护规定。2 .酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应（PCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、抗体和其他活性类组分的配制及分装等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、贴膜、以及内包装等工艺环节，至少应在

10、100,000级净化环境中进行操作。无菌物料的分装必须在局部百级环境中进行。3 .对生产环境没有空气净化要求的体外诊断试剂，如普通化学类诊断试剂，应当在清洁环境内进行生产。清洁条件的基本要求：要有防尘、通风、防止昆虫、其他动物以及异物混入等措施；人流物流分开，人员进入生产车间前应当有换鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清洁措施；生产场地的地面应当便于清洁，墙、顶部应平整、光滑，无颗粒物脱落；操作台应当光滑、平整、无缝隙、耐腐蚀，便于清洗、消毒；应当对生产区域进行定期清洁、清洗和消毒；应当根据生产要求对生产车间的温湿度进行控制。普通化学类试剂一般包括不含生物活性物质的生化试剂，如无机离子测

11、定试剂盒、白蛋白测定试剂盒（BCG法）、总胆固醇测定试剂盒（COD.CE.PAP法）等；电解质分析仪随机试剂、生化分析仪用稀释液等；溶血剂等。（三）根据工艺规程等文件，应明确洁净室（区）温湿度的要求、监测频次和记录的要求，温湿度监测装置应处于正常的工作状态，并有检定标识；空调机组应有温湿度控制设施。洁净室（区）内的温度、相对湿度可参照无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-2000）执行或自行验证，对空气有干燥要求的操作问，应配置空气干燥设备，保证物料不会受潮变质，干燥间湿度一般为10%30%,生物活性原料要求储存于15以下。有特殊要求的，根据特殊要求储存。（四）生产激素类试剂组分、操作放射性

12、物质的洁净室（区）应采用独立的专用的空气净化系统，且净化空气不得循环使用。已知现有的激素类试剂名录详见附件lo（五）强毒微生物操作区、芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压，配备独立的空气净化系统，排出的空气不得循环使用。（六）对特殊的高致病性病原体的采集、制备，应按照微生物和生物医学实验室生物安全通用准则等相关规定，具备P3级实验室等相应设施。P3级实验室应满足微生物和生物医学实验室生物安全通用准则要求，具体见附件2o高传染性、高致病性病原体的范围：人间传染的病原微生物名录中危害程度为第一类和第二类的病原体、中国医学微生物菌种保藏管理办法中的一类和二类菌种。特殊的高致病性病原体具体参见人间

13、传染的病原微生物名录中需要在生物安全P3级、P4级实验室实验的病原体。（七）聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定应在各自独立的建筑物中，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。其生产和质检的器具不得混用，用后应严格清洗和消毒。各自独立的建筑物是指聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定应分别在不同建筑物内，不允许在同一建筑物内完成生产和检定。阳性质粒的生产一般分为菌液培养、质粒提取、稀释分装等过程，要求稀释分装应有防止气溶胶污染的措施。（八）与试剂直接接触的设备和器具应易于清洁和保养、不与成分发生化学反应或吸附作用，不会对试剂造成污染。应对与产品直接接触的设备和器具予以验证，并保存记录。1.与试剂

14、直接接触的设备一般包括：包被机、封闭机、灌装机、蠕动泵、洗板机、搅拌器、切条机、点膜机等。2与试剂直接接触的器具一般包括：塑料桶，量筒，烧杯，锥形瓶、玻璃瓶等。3.常见的体外诊断试剂生产、检验设备清单详见附件3o（九）生产中使用的动物室应在隔离良好的建筑体内，与生产、质检区分开，不得对生产造成污染。3.物料控制要求（一）应明确各类物料的仓储环境和控制要求，并定期监测，提供环境监测的记录。仓储现场的环境监测设施应定期计量、校准；应具有校准品、质控品和生物活性物质等需要低温保存的仓库（如有）。冷藏条件温度计量装置的量程应符合要求。（二）所有物料的名称、批号、有效期和检验状态等标识必须明确。标识应包

15、括名称、批号、有效期和检验状态等；可用空间区域划分识别检验状态，如检验区、合格品区等；一般情况下，物料无规定使用期限的，其储存期限应不超过三年，规定有效期的，遵其规定。（三）物料应按照先进先出的原则进行操作；应明确规定中间品的储存条件和期限。已被取样的包装应有取样标记。应对检测用外购标准品、质控品复溶后中间品的储存条件及有效期进行验证。（四）易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料的存放应符合危险化学品安全管理条例、生物制品生产、检定用菌种、毒种管理规程、人间传染的病原微生物名录、常用危险化学品的分类及标志、危险货物品名录、麻醉品和精神药品名录等相关国家规定。上述物料