mRNA 疫苗接种后 SARS-CoV-2 幼稚和康复个体的不同抗体和记忆 B 细胞反应.docx

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1、mRNA疫苗接种后SARS-CoV-2幼稚和康复个体的不同抗体和记忆B细胞反应SARS-CoV-2mRNA疫苗接种后的B细胞记忆针对SARS-CoV-2的基于mRNA的疫苗的临床试验证实了它们能够为C0VID-19提供强有力的保护。许多研究证明了对这些疫苗的抗体反应，但疫苗接种后B细胞记忆形成的时间尚不清楚。Goel等人。使用一组接受辉瑞或Moderna疫苗的SARS-CoV-2初治和恢复期患者研究了对SARS-CoV-2mRNA疫苗的抗体和B细胞记忆反应。需要注射两次mRNA疫苗，以在幼稚患者中诱导针对SARS-CoV-2的峰值抗体和记忆B细胞反应，而在恢复期患者中仅注射一次即可诱导峰值反应

2、。这些抗体可以中和更具传染性的B.1.351变体。这些数据进一步证明了mRNA疫苗接种后对SARS-CoV-2的强大保护性免疫反应。抽象的SARS-CoV-2mRNA疫苗已获准紧急使用。尽管它们在临床试验中有效，但有关mRNA疫苗诱导的免疫反应的数据大多仅限于血清学分析。在这里，随着时间的推移，我们在33名SARS-CoV-2幼稚和11名SARS-CoV-2康复受试者中询问抗体和抗原特异性记忆B细胞。未感染SARS-CoV-2的个体需要两种疫苗剂量才能实现抗体的最佳增加，尤其是中和针对B.1.351变体的滴度。对全长刺突蛋白和刺突受体结合结构域(RBD)特异的记忆B细胞也通过mRNA疫苗接种有

3、效启动，并且在第二次疫苗接种后在所有SARS-CoV-2幼稚受试者中可检测到，尽管记忆B细胞反应下降随着年龄的增长。在SARS-CoV-2康复个体中，第一次接种疫苗后，抗体和记忆B细胞反应显着增强；然而，在第二次给药后，循环抗体、中和滴度或抗原特异性记忆B细胞没有增加。第一次疫苗接种后的这种强劲增强与康复个体中预先存在的记忆B细胞的水平密切相关，确定了记忆B细胞在增强对SARS-CoV-2抗原的回忆反应中的关键作用。总之，我们的数据证明了mRNA疫苗的强大血清学和细胞启动作用，并揭示了基于先前SARS-CoV-2暴露的不同反应，因此C0VID-19康复受试者可能只需要单次疫苗剂量即可达到峰值抗

4、体和记忆B细胞反应。介绍2019年冠状病毒病(C0VID-19)大流行已导致全球数亿人感染和数百万人死亡()。新型疫苗最近已获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权，并正在广泛使用(2,3)。临床试验的早期数据表明，这些疫苗是安全有效的（4,5）；然而，关于这些新型mRNA疫苗如何在细胞和分子水平上引发免疫反应的信息仍然很少。对感染或疫苗接种的体液免疫反应导致两个主要结果：抗体分泌细胞（ASC）产生抗体，可以提供快速的血清免疫，以及产生能够引发回忆反应的长寿命记忆B细胞（,/）。如果循环抗体未能为未来的暴露提供保护，记忆B细胞会通过形成新的ASC或重新进入生发中心进行额外的体细胞超突变（SHM）

5、（8,9）来产生新的抗体来驱动回忆反应）o在急性严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的情况下,抗体和记忆B细胞形式的免疫记忆在症状出现后可以持续超过8个月（10-142。然而，对接种疫苗个体的研究主要集中在测量结合和/或中和抗体作为主要终点（4-17）,而mRNA疫苗对记忆B细胞的诱导仍然知之甚少。尽管抗体是疫苗效力的核心组成部分，但记忆B细胞可能对长期保护、对后续感染的反应以及对新出现的变异株的反应能力很重要（）。此外，目前尚不清楚记忆B细胞反应与新型SARS-CoV-2mRNA疫苗的血清学反应有何关系，以及先前经历过SARS-CoV-2感染的受试者与SARS患者相比，在

6、接种疫苗后记忆B细胞反应有何不同-CoV-2幼稚。一个相关的问题是，之前经历过SARS-CoV-2感染的个体是否需要第二剂mRNA疫苗。由于这些人在自然感染期间已经对SARS-CoV-2产生了初级免疫反应，因此单剂疫苗可能足以增强抗体和记忆B细胞反应。这个问题在疫苗供应有限和疫苗部署具有挑战性的环境中尤其相关（强）。最近的几项研究表明，在经历过SARS-CoV-2的个体中可以强烈诱导抗体反应，这与记忆反应一致（20-23）o尽管一项研究表明，记忆B细胞也可能在单次疫苗接种后得到增强（4），目前尚不清楚在SARS-CoV-2幼稚与康复个体中，第二剂mRNA疫苗如何影响记忆B细胞反应。我们理解中的

7、这些关键差距需要对SARS-CoV-2幼稚和有经验的受试者在第一剂和第二剂mRNA疫苗后的抗体以及记忆B细胞反应进行纵向分析。在这里，我们建立了一个纵向队列，由接受SARS-CoV-2mRNA疫苗的SARS-CoV-2初治和SARS-CoV-2康复个体组成。从这些纵向样本中，我们在第一次和第二次免疫过程中评估了循环抗体和抗原特异性记忆B细胞。我们还将疫苗反应与人口统计和临床元数据进行了比较，包括年龄和副作用。这些数据为B细胞对SARS-CoV-2mRNA疫苗的反应提供了新的见解。结果在这项研究中，我们招募了44名在宾夕法尼亚大学卫生系统接受SARS-CoV-2mRNA疫苗（辉瑞BNT162b2

8、或ModernamRNA-1273）的健康个体（即没有自我报告的慢性健康状况）。完整的群组信息在图1中描述。SE在这个队列中，有11人在接种疫苗前65至275天之前曾感染过SARS-CoV-2o在四个关键时间点（图1A）收集外周血样本进行免疫学分析：疫苗前基线（时间点1）、第一次给药后2周（时间点2）、第二次给药当天（时间点3）、第二次给药后1周（时间点4）o该研究设计使我们能够研究初次和二次免疫后免疫反应的动力学。PrimaryBoost(Preboost)(Postboost)Timepoint 1 Time point 2 Time point 3 Time point 4Baselin

9、e+2weeksBaseline1weekSARS-CoV-2naiveSARS-CoV-2recovered1137.323-715 M (46%)/18 F (54%)34.7【23-587M (64%“ F (36%)Daysafter vaccineD614G00分9Daysafter vaccineB.1.351 neutralization10,0001000100100带Days after vacone100010T1T2 T3 T4PreboostT*nepoint10Timepoint10-PreboostAnti-spikeIgGAnti-RBO IgG器毙Postboo

10、stPostboost31.35,B.1351TimepointAntpRBOIgGAnti-spikoIgGO614GB 1 351OiO(V10BasehnePreboostPostboostD614GB 1 351070/7W7m10D614GB 1 351Bekwion nm图1SARS-CoV-2初治和康复个体在mRNA疫苗接种后的抗体反应。（A）宾夕法尼亚大学免疫健康COVID疫苗研究设计。（乙）随着时间的推移，接种疫苗的个体中抗尖峰和抗RBDIgG抗体的浓度。（C）疫苗诱导血清的FRNT50抗假型病毒表达SARS-CoV-2D614G（野生型）或B.1.351（南非）变异刺突蛋白

11、。（D）在基线（时间点1）、加强前（时间点2）和加强后（时间点4）对疫苗诱导血清中D614G和B.1.351的中和效价进行配对分析。（E）对D614G和B.1.351的假病毒中和滴度的总抗尖峰和抗RBD结合抗体进行双变量分析。使用Spearman等级相关性计算总抗体水平和中和能力之间的关联，并以线性趋势线显示。虚线表示测定的LOD。使用未配对Wilcoxon检验（时间点之间的比较以及幼稚和恢复之间的比较）或配对Wilcoxon检验（D614G和B.1.351之间的比较）与Holm校正进行多重比较来计算统计数据。蓝色和红色值表示幼稚组或恢复组内的统计比较。黑色值表示幼稚组和恢复组之间的统计比较。

12、在查对SARS-CoV-2mRNA疫苗接种的抗体反应我们首先通过酶联免疫吸附测定（ELISA）测量纵向血清样品中的循环抗体反应。在基线时，未感染SARS-CoV-2的个体对全长刺突蛋白或刺突受体结合域（RBD）具有无法检测到的免疫球蛋白G（IgG）抗体水平（图IB）o初次疫苗接种导致SARS-CoV-2特异性抗体显着增加，加强剂量进一步增强了这种抗体（图3）。相比之下，所有SARS-CoV-2康复个体在基线时都具有可检测到的抗尖峰和抗RBDIgG水平，并且在第一剂疫苗后这些抗体反应显着增加（图1B）。然而，在SARS-CoV-2康复受试者中，第二次疫苗接种后抗体水平没有额外增加（图1B）。值得

13、注意的是，在加强免疫后1周（时间点4）,SARS-CoV-2初治和SARS-CoV-2恢复个体的抗RBDIgG水平相似（图1B）0除了总尖峰和RBD结合抗体外，我们还使用假病毒中和测定进一步评估了抗体功能。具体来说，我们测试了疫苗诱导的血清中和假型病毒的能力，该假型病毒表达D614G（研究时的初始优势毒株）刺突蛋白或B.1.351变体（最初称为南非变体；现在称为Beta）刺突蛋白。SARS-CoV-2初治个体对初次免疫有中度反应，约50%的参与者在初次免疫后2周产生可检测水平的针对D614G的中和抗体（图1,C和D）。相比之下，初次免疫在很大程度上无法诱导针对B.1.351变体的功能性抗体，在

14、同一时间范围内，25个人中只有4人的中和滴度高于检测限（L0D）（图1,C和D）o在第2次SARS-CoV-2初治个体中，中和滴度显着增加，所有参与者在加强后7天实现了对D614G的中和，27人中有26人实现了对B.1.351的可检测中和（图1,C和D）o与抗尖峰和抗RBD抗体水平一致，经历SARS-CoV-2的个体在初次免疫后中和抗体显着增加，第二次接种后针对D614G和B.1.351的中和滴度没有进一步增加（图1）。1C）。第一剂疫苗似乎也解决了该组中D614G和B.1.351之间中和的基线差异（图ID）o基于这些数据，我们量化了SARS-CoV-2初治个体的总抗体水平与中和能力之间的关系

15、，以评估第一剂和第二剂mRNA疫苗诱导的抗体的相对质量。在第二次给药之前，抗刺突抗体仅与针对D614G的中和滴度中度相关，B.1.351变体进一步下降（图IE）oPreboost抗RBD抗体比抗尖峰抗体更能预测针对D614G和B.1.351（图1E）的中和效价。在第二次给药后,抗尖峰和抗RBD抗体与针对D614G和B.1.351的中和滴度的相关性更强（图1E）,表明抗体反应的质量有显着改善。总之，这些数据支持了两剂方案对SARS-CoV-2幼稚个体有效抗体反应的重要性，特别是针对B.1.351变体的重要性。相反，单剂疫苗能够在SARS-CoV-2康复个体中实现高效的抗体反应，而在加强后没有进一步改善。记忆B细胞对SARS-CoV-2mRNA疫苗接种的反应我们接下来询问mRNA疫苗接种如何影响S