体外诊断试剂生产企业对参考品管理的自查要点.docx

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1、体外诊断试剂生产企业对参考品管理的自查要点本文根据医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂等法规及医疗器械生产质量管理规范检查指南中指出的监管部门对参考品管理的检查要点，以及企业如何根据监管部门的检查要点开展合规性自查进行了梳理，供大家参考。目录1.法规中对参考品管理的要求12 .参考品的种类23 .参考品的信息记录24 .参考品的使用25 .药监部门监管要点36 .企业自查要点37 .留样要求48 .留样步骤49 .留样的数量410 .留样的储存条件511 .体外诊断试剂生产质量控制的检查要点512 .体外诊断试剂质量控制物613 .注意事项81 .法规中对参考品管理的要求医疗器械生产质量管

2、理规范附录体外诊断试剂要求，留样应当在规定条件下储存；应当建立留样台账，及时记录留样检验信息，留样检验报告应当注明留样批号、效期、检验日期、检验人、检验结果等；留样期满后应当对留样检验报告进行汇总、分析并归档。医疗器械生产质量管理规范也规定，企业开展体外诊断试剂盒质量控制时，应建立留样制度，留样应在规定条件下储存，应建立留样台账并及时记录留样检验信息，留样检验报告应注明留样批号、效期、检验日期、检验人、检验结果等；留样期满后，应对留样检验报告进行汇总、分析并归档。医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂要求，企业应当对检验过程中使用的标准品、校准品、质控品建立台账及使用记录。应当记录其来源、批

3、号、效期、溯源途径、主要技术指标、保存状态等信息，按照规定进行复验并保存记录。2 .参考品的种类参考品种类有标准品、校准品、质控品。质控品用于试剂盒质控、重复性或精密度检测，标准品用于准确度检测，校准品、高值血清或高值标准品常用于线性的检测。标准品对于定性的试剂盒一般是以参考盘的形式出现，每一套参考盘中含有阳性参考品，可能会涉及不同的血清型、基因型及不同的浓度，参考盘中的阴性参考品一般由可能引起交叉反应的干扰物质组成，如微生物的相同种属、血液中的同型抗体、内源性反应物质等。3.参考品的信息记录企业应对购置或自行制备的参考品建立台账，每种参考品均有独立的批号与定值，主要技术指标一般包括定值准确性

4、、瓶内精密度、瓶间差、开瓶稳定性，对于质控品，往往要注明质控品的定值范围。企业的检验报告应当记录所用参考品的来源、批号、效期、溯源途径（质控品可不必量值溯源）、主要技术指标、保存状态等信息。企业对采购的参考品进行验收时，应注意其运送是否符合要求、外包装是否完好、物品是否损坏，注意其使用说明书、保存条件及其有效期是否满足相关要求。若存在疑问，需要及时处理并做好相关记录。4 .参考品的使用外购标准品和质控品在使用和储存过程中，如果没有经过自行验证，要严格按说明书要求存放，不可擅自改变储存条件，不能多次冻融的标准品和质控品要分装保存。参考品应按规定要求存储并记录存储的环境条件，保证在有效期内使用。如

5、发现参考品过期、失效，必须及时清理，以防误用。要制定参考品报废的处理程序。不可擅自更换参考品。企业在研发或注册时往往很重视参考品，但在日常的原料、中间品及成品检验中，有时为了节约成本，可能会使用企业自行制备的参考品。更换参考品时，应遵守检验规程及产品技术要求的规定，需要使用企业自行制备的参考品时，要做好转换工作。大多数参考品使用的是临床样本，应当将其作为潜在感染性生物材料对待，人员操作和销毁时，应按照生物安全相关规定进行。参考品的定值稳定性受储存环境的影响，因此要定期进行复验，并对复验结果进行评价，根据评价结果作出继续使用、降级使用或报废的决定。由于参考品是特殊物料，其来源及定值较为困难，其效

6、期的规定有时是基于有限的数据推测。因此，超过效期的参考品并非必须报废，在验证的基础上，通过期间核查，符合性能要求的参考品可以继续使用，并以此作为延长参考品效期的实时稳定性考察数据。5 .药监部门监管要点1 .检查检验过程中使用的参考品的台账。2 .检查检验过程中使用的参考品的管理规程及使用记录。3 .检查参考品复验制度及复验记录。6 .企业自查要点1 .企业应自行查阅参考品管理规程，自查检验过程中使用的参考品的台账中是否包含来源、批号、效期、溯源途径、主要技术指标、保存状态等信息。2 .企业应自查检验过程中使用的参考品的保存条件、效期、冰箱使用温度记录、校准记录。参考品如果不能反复冻融，还要自

7、查其是否进行分装以及分装后有无台账。3 .企业应查阅标准品是否按说明书规定存放。如果改变存放的温度或在超过规定温度放置时间，要自查改变条件的确认及评价记录是否符合要求。4 .企业要自查出厂检验所使用的标准品在数量上是否满足产品批的数量，尤其注意参考盘中用于重复性或精密度检测的参考品的量能否满足所有的检测。5 .企业要对照复验制度，自查是否按照规定进行了复验，检查复验结果是否符合各自的技术指标。对于复验不合格的参考品，自查是否存在违规使用及未按要求处理的情况。6 .企业应自查相关检验报告中有无参考品的信息，如批号、冻融次数、靶值等。7 .留样要求留样是考察产品质量稳定性、追溯产品和原料、延长产品

8、有效期和为处理质量问题提供实物依据的重要手段。研发和生产过程中涉及的原料、中间产品及成品都涉及留样管理，一般由质量管理部门负责留样的制备、保存及定期观察。生产成品及中间产品需要根据规定进行留样；对产品质量有重大影响的关键原料原则上均需留样；对于发现的不合格品，在未得到妥善处理以及处置结果未得到充分评估之前必须留样。8 .留样步骤1 .对产品和原料取样时，需采取足够的样品，分样的同时留取足够量的留样。在留样瓶或留样包装上贴好留样标签，填写好各项内容，如样品名称、批号、数量、留样时间、留样人等。留样由留样人放入留样柜中的指定位置保存。2 .留样人需在留样登记台账上进行登记，写明位置号、批号、留样时

9、间、留样数量。9 .留样的数量每批成品的留样量应不少于三次全项检测用量，原辅料的留样量一般不少于一次全项检测用量。需要进行产品稳定性考察的样品，根据稳定性考察方案备足留样量，并提前按照每次定期检测所需样品量将样品分好。10 .留样的储存条件留样室应保持清洁，温度波动小，留样应避免受到震动和阳光直射。留样柜每层都应保持水平、牢固可靠，留样柜除需保存的留样外，应清洁无污染，特殊样品必须在特定条件下保存，如超低温环境。盛放关键原料的留样器具应采用清洁、无污染的专用留样器具，并根据样品的不同性质采用相适应的材质。应定期对留样进行检查，发现有渗漏或较大异味时，应及时查找原因，并采取相应的措施进行处理。留

10、样室内温、湿度应符合产品规定的储存要求，有温、湿度储存要求的留样，原则上应配有温、湿度仪及排风设施。留样管理员要按规定记录留样室的温、湿度，出现偏差的，要按相关偏差处理标准操作规程进行处理。11 .体外诊断试剂生产质量控制的检查要点满足体外诊断试剂质量管理体系的要求是体外诊断试剂产品合法上市的必要条件，也是药监部门监管的重点环节。本文依据医疗器械生产质量管理规范、医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂对体外诊断试剂的生产质量控制的检查要点进行了整理，供大家参考。（一）应当按照国家批准的工艺进行生产，应当制定生产所需的工序流程、工艺文件和标准操作规程，明确关键工序或特殊工序，确定质量控制点，并

11、规定应当形成的生产记录。企业应当结合自己的实际情况，制订相应产品的工艺流程及质量要求。（二）当生产工艺变更足以影响产品安全性、稳定性时，应当重新申报变更生产工艺，并按程序进行工艺修订。（三）应当对每批产品中关键物料进行物料平衡核查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。物料平衡计算公式为：实际产出量（合格+不合格+取样+剩余等）/理论产出量X100%应当至少要求从关键原料到成品环节计算物料平衡；应当有对物料平衡可接受标准的要求；应明确物料平衡超出可接受标准的处理方法。（四）应当建立清场的管理规定。前一道工艺结束后或前一种产品生产结束后必须进行清场

12、，确认合格后才可以入场进行其他生产，并保存清场记录。（五）清场时，配制和分装器具等应当进行清洗、干燥等洁净处理，并进行验证，必要时，器具清洗干燥后应当有有效保存时间的验证。（六）应当建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。生产和检验用的菌毒种应当标明来源，验收、储存、保管、使用、销毁应当执行中国医学微生物菌种保藏管理办法。（七）生产用细胞应当建立原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库。应当建立细胞库档案资料和细胞操作日志。自行制备抗原或抗体，应当对所用原料的来源和性质有详细的记录并可追溯。（八）应当制定批号管理制度，对主要物料、中间品和成品按规定进行批号管理，并保存和提供可追溯的

13、记录。同一试剂盒内各组分批号不同时应当尽量将生产日期接近的组分进行组合，在每个组分的标签上均标明各自的批号和有效期。整个试剂盒的有效期应当以最先到有效期的组分的效期为准。12 .体外诊断试剂质量控制物本段主要介绍标准物质，校准品和质控品相关概念，这些质量控制物是临床检测系统的重要组成部分，其质量影响甚至决定了最终检验结果的准确性。由此各厂家建立相应的医学参考系统，如参考方法，标准物质，参考实验室等，开展检测系统的量值溯源性评价。参考实验室将参考方法、标准物质的量值传递至生产企业的参考品（主校准品），再由主校准品将其量值传递至每批试剂盒配套的校准品，以此保证体外诊断厂家提供的检测系统的测定结果，

14、与参考方法或标准物质校准的检测系统测定结果相一致，最终保证临床标本检验结果的准确性。标准物质作为计量标准的载体，是量值溯源链的顶端，对体外诊断产品进行质量控制和评价，其定值的准确性、均匀性、稳定性、互换性要求要高于校准品和质控品；校准品用于校准检测系统，其量值溯源性至关重要；质控品主要用于测量精密度的监测，更强调其均匀性和稳定性。标准物质按照国际计量学联合委员会(JCGM)的定义，标准物质(RM)也称参考物质或标准样品，是指适用于特定目的测量或标称特性检查，具有一个或多个规定特性量值的均匀且稳定的物质。标准物质的分类，可以分为定值标准物质和定性标准物质，定值又可分为赋值与未赋值两类。由一种标准

15、物质构成的为单一参考物质，由多组样品组成的参考品为参考品盘。有证参考物质是指用计量学有效程序测定的一种或多种规定特性的标准物质，由权威机构发布证书，附有规定特性值及其不确定度，并提供计量溯源性的描述。标准物质的分级，WHO将标准物质分为3级，一级标准物质为国际标准物质，由WHO管理，由其指定的专门实验室制备，通过国家间的协作标定建立。二级标准物质包括地区和国家发布的标准物质，通常是与国际标准物质对比分析制备建立的。三级标准物质是采用二级标准物质，并采用与二级标准物质相同的校准程序进行校准得到的标准物质，通常是工作标准物质或校准品。我国标准物质有两级。标准物质的研制技术路线通过原料遴选，分装制备，均匀性检验，稳定性检验，定值研究，最后进行不确定度评定，出具研究报告。标准物质的定值通常有以下四种方式：1、用高准确度的绝对或权威测量方法；2、用两种以上不同原理的已知准确度的可靠方法