体外诊断试剂临床核查要点及应对策略.docx

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1、体外诊断试剂临床核查要点及应对策略目录1.序言12 .完整性和规范性方面的问题23 .2016年医疗器械临床试验现场检查要点：体外诊断试剂部分33. 1.临床试验条件与合规性33. L1.临床试验机构34. 1.2.临床试验的伦理审查35. 1.3.临床试验备案情况46. 1.4.临床试验协议/合同44. 2016年医疗器械临床试验现场检查要点：临床试验部分44.1. 临床试验准备情况44.2. 2.知情同意情况（免知情同意除外）54.3. 临床试验实施情况54.4. 临床试验数据管理64.5. 试验用体外诊断试剂的管理74. 6.临床试验用样本的管理74. 7.申报资料的情况81 .序言20

2、15年7月22日CFDA发布关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）之后相继发布第166、169、172、197、201、222、228、229、230、231、255、259、260、266号公告。整治重点是目前已经申报的1644项药物注册申请和2015年7月2号以后所有新注册申请生产的品种全部进行自查。药品注册既然如此，医疗器械临床注册也不可能在一块净土之中。2016年启动医疗器械临床数据核查工作，是医疗器械监管工作的重点。2016年1月21日2016年将适时组织开展临床试验数据真实性、合规性和完整性监督抽查，加强虚假临床试验资料举报的有因核查。全国医疗器械监督管

3、理工作会议2016年2月27日CFDA公布了一起医疗器械临床数据造假的案件，官网发布总局关于对日本富士瑞必欧株式会社的乙型肝炎病毒核心相关抗原(HBcrAg)检测试剂盒不予注册的公告2016年3月11日北京市食药监总局发布了关于开展医疗器械临床试验自查的通告，率先开展医疗器械临床试验核查工作。2016年4月12日及5月18日两次对制定的医疗器械现场检查要点和现场检查程序等文件进行公开征求意见并修改，并提出将对在审医疗器械注册申请中2016年6月1日前开展的临床试验实施监督抽查，标志着医疗器械临床试验核查即将正式全面展开2016年9月6日CFDA公布了第一批抽查结果，共51家企业撤回101个医疗

4、器械注册申请项目。而遭到食药总局抽查的10个注册申请项目中有4个被查出存在临床试验数据真实性问题，项目被拒绝受理，且一年内不予再次受理。2 .完整性和规范性方面的问题部分临床数据缺失，不足以做出有效性和安全性的判断真实性问题则涉嫌造假，要严重得多。包括编造数据、篡改数据、瞒报数据、原始数据无法溯源、试验用药品不真实等。例如，进行对比研究的试验制剂和参比制剂为同一制剂，瞒报严重不良事件、违背试验方案等。这类行为多数具有明显的主观故意性，严重危及申报上市药品和医疗器械的有效性和安全性。3.2016年医疗器械临床试验现场检查要点：体外诊断试剂部分根据医疗器械监督管理条例、体外诊断试剂注册管理办法和体

5、外诊断试剂临床试验（研究）技术指导原则等相关要求制订。3. 1.临床试验条件与合规性4. L1.临床试验机构4.1.1 是否为省级医疗卫生单位，对于特殊使用目的的体外诊断试剂，可在市级以上疾病预防控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展-一般的体外诊断试剂产品只要是在省级医院，有药理基地的都没有问题，特殊产品以样本采集为由，选择特殊的临床试验机构，也可以通过核查。4.1.2 是否具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员、仪器设备、场地等-对临床试验单位硬件和软件水平的评价最好能够提供试验人员的简历、职称证书和GCP证书等证明文件，证明研究者符合试验的要求。仪器设备，比如生化仪、发

6、光仪等，医院有相应的配套仪器设备就可以；如果有没有相应的仪器设备，那么要有仪器运输签收的记录。4.1.3 仪器设备是否具有使用记录，使用记录与临床试验是否吻合-难点：很多医院科室（尤其是检验科）平时使用机器少有使用记录。仪器储存容量问题。-自己准备一份纸质的仪器使用记录，相应的仪器校准、质控和维护记录等都要有。3. L2.临床试验的伦理审查3.1.1 知情同意书是否符合有关要求（客观上不可能获得受试者知情同意，经伦理委员会审查和批准后可免于受试者的知情同意）-检查医院留存的知情同意书是否符合法规要求，一般能通过伦理审核的都不会有问题。免知情同意书的产品也通过伦理审查才行。L2.2是否具有伦理审

7、查记录-检查医院伦理审查的规范性。1.2.3伦理委员会是否保存所审查的文件资料，审查的方案/知情同意书版本及内容是否与执行的版本及内容一致-递交过多次版本的产品，注意伦理保留的资料可能会与递交CFDA的资料不一致，如果不一致，申请备案（替换）。3.1.3.临床试验备案情况1.3.1临床试验开始前是否向省局提交备案3. 1.4.临床试验协议/合同3.1.1 是否签署临床试验协议/合同142协议/合同内容是否与试验用体外诊断试剂信息相符-重点协议中的产品名称要与注册的产品名称一致3.4.3 制定文件是否明确各方的职责分工-一般的合同里都有该部分内容，明确研究者、申办方、CRO和医院之间的责任。4.

8、 2016年医疗器械临床试验现场检查要点：临床试验部分4.4 临床试验准备情况4.1.1 申请人是否与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案-方案讨论会4.1.2 临床试验方案是否经伦理委员会审查同意-是否有伦理批件，批件的内容（同意，修改同意或否决）。-旧法规是可以免除伦理审查，新法规明确要有伦理审查。4.1.3 申请人是否根据临床试验方案制定标准操作规程，并对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训-试验操作手册（图卡）和培训记录，培训记录要有时间（时间要晚于合同签署的时间）和所有研究者的签字。4.1.4 临床试验机构是否具有试验用体外诊断试剂及相关文件物品的交

9、接记-交接记录要详细（知情同意书和病例报告表、版本号等），最重要的是要有交接人（必须是本实验的研究者，并且要求主要研究者对其授权）的签字和签字时间。4.2 知情同意情况（免知情同意除外）4.2.1 已签署的知情同意书数量是否与临床试验报告中的病例数相符（包括筛选失败病例）-重点强调了筛选失败病例的知情同意书签署。4.2.2 签署的知情同意书版本是否与伦理审查通过的版本一致-如果机构留存的知情同意书有多个版本，那么每个患者签署的知情同意书的时间，都要与伦理审查批准的时间一致。4.2.3 伦理审查时间是否早于知情同意书签署时间-批准日期和受试者签署的时间。224所有知情同意书签署的内容完整、规范（

10、含临床试验人员电话号码，签署日期等）-强调知情同意书签署的真实性。2.2.5受试者签署知情同意书是否为受试者本人或其法定代理人签署（必要时核实受试者参加该项试验的实际情况）4.3.临床试验实施情况2.3.1 申请人是否与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，临床试验工作人员是否掌握试验用体外诊断试剂所适用的仪器、操作方法、技术性能等-预实验，保留试验对应记录；没有预实验，有工程师和质控结果来把控试验结果。2.3.2 临床试验过程是否严格遵循临床试验方案-重点核查样本入组与筛选标准，样本的保存，对照试剂的使用是否与方案一致，质量的把控，这些是绝对要查的，而且一旦有问题，就认为试验违背方案，但该部

11、分可以用其他的记录来补充。2.3.3 各临床试验机构执行的试验方案是否统一-会存在递交过多次版本的产品，机构保留的资料可能会与你递交CFDA的资料不一致，如果不一致，申请备案（替换）。第6页共8页2.3.4 临床试验的原始数据收集、病例报告表（如适用）是否由临床试验工作人员填写-有临床试验工作人的签字或签名章，注意要与机构或伦理留存的签名样章表要一致。2.3.5 临床试验统计分析是否由试验方案规定的人员、按照规定的方法完成-预先规定好，研究者审核。-方案中设计的检验方法需要与统计分析中运用的检验方法要一致。2.3.6 申请人是否委派监查员对临床试验实施监查，是否有监查记录-机构留存的资料中是否

12、有监查员委派函，监查员的GCP证书（最好有）。-监查记录最好要有数次，推荐试验前（收集样本）监查一次，试验过程中监查一次，核实数据真实性监查一次，最后监查记录上最好要有监查日期与研究者签字。4. 4.临床试验数据管理4.1 是否具有病例筛选入选记录及病例鉴认文件（如适用）-注意筛选表里面要有入组的日期和可溯源性的编号（比如病人ID号，样本采集条码号）以及剔除的理由。4.2 病例筛选入选记录及病例鉴认文件（如适用）中筛选、入选和完成例数是否与临床试验报告中信息相符-尽量保证完成的例数+脱落剔除的例数二入组筛选的例数二方案设计的例数4.3 病例筛选入选记录及受试者鉴认文件（如适用）等是否可以溯源，

13、并且具有关联性-核查的重点，不能使用假样本信息，样本信息必须真实且可溯源回医院LIS系统中。4.4 试验中生成的检测报告或结果中的数据是否可以溯源-核查重点，数据结果必须真实且可溯源，无论是溯源回医院LIS中还是测量仪器中。对于无法保存的数据结果的产品，比如肉眼观察的试纸条，要有研究者的数据记录签字和日期，最好能拍照证明其真实性。-一定要有证明实验真实性的记录或文件。第6页共8页4.5 病例报告表中填写的内容是否在原始病历、检验记录等原始记录中可追溯（如适用）-核查时根据溯源号（病历号、样本条码号等）去医院LIS中去核对。4.6 病例报告表填写是否完整-研究者签字。4.7 临床试验中的所有试验

14、数据，是否试验操作者、复核者签字，试验机构盖章4.5.试验用体外诊断试剂的管理5.1 是否有具备资质的检测机构出具的合格报告-必须先注册检验试验然后才能临床试验。5.2 管理记录（包括运输、接收、处理、储存、分发、回收与销毁等）是否完整，数量是否相符-注意批号，一定要临床试验报告和合格报告中的产品批号一致。5.3 运输条件、储存温度、储存条件、储存时间、安全有效期等是否符合要求-如果是低温保存，留好冰箱的温度表，每个医院的冰箱都会有，复印一份，如果有湿度要求，那么留好湿度记录表。5.4 是否与检测报告、临床试验报告中的产品名称、规格型号相一致-重点是名称要一致，但是也要注意批号也要一致。4.

15、6.临床试验用样本的管理4.1 临床试验用样本来源、编号、保存、使用、留存、销毁的各环节是否有原始记录一样本一系列记录，每个环节数量要一致，对于剔除的样本要注明原因还有签字。4.2 临床试验用样本检测与临床试验方案规定一致，是否具有完整的原始记录-还是要保证实验过程与方案一致，且具有溯源性和真实性。4.3 是否存在临床试验用样本复测情况；如有复测存在，应提供复测数量、复测原因、采用数据的说明-避免一个样本重复测多次取最好的一个结果，只要原始数据中的结果是唯一的就没有问题，当然要有记录支持。4.4 临床试验用样本是否在临床试验中重复使用-保证每个样本与临床试验结果一一对应，即每个样本只能有一个实验结果。4.7.申报资料的情况7注册申请的临床试验方案版本及内容是否与临床试验机构保存