四省药品上市后变更管理.docx

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1、四省药品上市后变更管理01陕西药品上市后变更管理问题（特别声明：仅代表基于现行政策法规和指导原则下的观点和认识，供药品上市许可持有人和药品生产企业参考，随着科学监管研究和技术审评认知进展，本常见问题解答的相关内容将不断完善。）问题1:己上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）规定，某些中等变更提供13批检验报告，请问具体应该提供几批？答：由于变更的复杂性等原因，指导原则对样品检验的批次仅确定了一个范围；持有人应根据产品的特点及变更复杂程度等情况进行综合确定。若产品属于高风险或变更情形较复杂，则至少需进行3批工艺验证，相应地需提供验证3批样品的检验报告。若持有人经过充分评估，减少检验报告批次

2、数量，应同时提供理由充足的评估报告。问题2：化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？答：已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需13批。可根据产品生产质量特性进行确定，但应不低于指导原则要求。若持有人经过充分评估，减少研究批次数量，应同时提供理由充足的评估报告。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。问题3：中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供。月数

3、据，不提供3个月的数据？答:无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。问题4：中等变更情形开展研究验证工作时，溶出曲线对比需要几条？变更后需检测几批样品？答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质。若产品不属于BCS1类药物，通常建议在多种介质中测定溶出曲线；若产品属于BCS1类药物，可仅进行标准介质中溶出曲线对比。溶出度研究应对至少三批样品进行检测。问题5：化学药品固体制剂生产过程中的干燥方式由烘箱干燥变为流化床干燥

4、，属于哪类变更？答：根据己上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行），制剂生产过程或生产工艺发生根本性变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制剂或相反变更，生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等，属重大变更。问题6：变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？答：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、质量保证协议、购进凭证（如发票等）及出入厂检验报告等。问题7：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？答：参照I

5、CHQ12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。问题8：变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。问题9：化学药品制剂增加原料药供应商是否需要省药检所报告？答：

6、根据已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行），对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。未明确要求需省所抽样或企业送样，可以提供企业自检报告。问题10：某化学药品有多种内包材，或者多个规格；延长有效期，是否每种内包材、每个规格均进行研究？答：同品种多内包材产品，需每种内包材均进行研究；若仅提供了一种内包材产品的数据,则表明仅延长该种内包材产品的有效期，应在备案表中备案的内容明确内包材种类。同品种多规格产品，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。问题11:变更原料药的包装装量、包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，对变更研

7、究工作和稳定性的耍求如何？铝听窄口变为广口、PE袋尺寸大了一号等情况对稳定性考察是否有要求？答：参照已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）变更原料药的包装装量及包装材料和容器的尺寸和/或形状的变更，进行评估、研究和验证。若上述变更是因为原料药存在稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报。问题12：某化学药品的注册批件中有附条件审批的内容，要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，可否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？ 答：根据已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行），注册标准的中等变更包括新增检验项H,但该变更不包括因安全

8、性或质量可控性原因导致的增加检验项若注册批件中要求对质量标准进行完善，申请人应在充分研究后向国家药审中心提交补充申请。问题13：企业根据国家局有关要求收集的不良反应，申报“补充完善国内生产药品说明书安全性信息”是否可以报省局备案？答：不可以。根据己上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则，修订不良反应，如增加或删减不良反应信息，修订已知不良反应的发生频率等按重大变更B类管理，应向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。问题14：申报某变更事项的同时存在其他关联变更，应如何处理？答：应在充分评估验证的基础上，明确变更分类，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联

9、变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。若关联变更为中等变更，可分别单独向省局申请备案，也可关联申报，并在备案申请表中的申请事项分类（第5项）将关联变更的事项同时勾选，一并提供相关研究资料。问题15：某制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？答：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行质量和稳定性对比的主要目的是为了评价变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。一般应对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若

10、无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。问题16：省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？答：根据国家局和省局有关药品上市后变更管理的有关规定，持有人按照备案资料要求提交资料进行备案，提交备案资料后即完成备案。对于备案类变更，持有人自备案完成后即可实施。药品监管部门发现持有人已实施的备案或报告类变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别分类不当的，应当要求持有人改正并按照改正后的管

11、理类别重新提出申请，同时对已生产上市的药品开展风险评估，采取相应风险控制措施。问题17：微小变更及备案类的变更如何与再注册时的信息对接更新？答：申报再注册时，已完成相关变更申请的，提交年度报告或相关变更批准文件；申报再注册时同时发生相关变更的，持有人应按要求进行变更研究，对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,按相关规定通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。02山东药品上市后变更问题1、备案申请表填报需要注意哪些问题？答：备案申请表是重要的申报材料之一。根据工作实践汇总常见问题如下：1）备案公示信息是直接从申请表中抓取，无法修改，请重点关注药

12、品名称、规格、批准文号、上市许可持有人及地址、生产企业及地址、备案内容等项。2）第5项申请事项分类：根据已发布的变更指导原则分类申报，关联变更的事项需同时选中。3）第20项备案的内容：此项为国家局网站直接公示的内容，填写时请仔细核对，内容应表述全面并清晰准确，以变更有效期或包装材料为例：本品有效期由XX月延长至XX月，说明书和包装标签按规定修订；本品在双铝泡罩基础上增加铝塑泡罩包装，说明书和包装标签按规定修订。4）第28项注册申请人与第29项生产企业均需要填写，签字盖章处不可空缺。5）上传盖章后的申请表扫描件，数据核对码应与网上填报的一致。2、省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以

13、立即实施？答：根据国家局和省局有关药品上市后变更管理的有关规定，对于备案申请，省局自签收之起5口内对备案信息进行核对并予以公示，并规定自备案完成之口起30口内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验（现场检查、抽样检验的时间不计入上述时限），因此存在已被公示的备案因未通过审查而被取消的情况。持有人应当充分发挥主体责任，对已公示的变更进行风险评估，决定实施的时间点并承担相应的责任。3、化学药品部分微小变更是否仅对变更后1批样品进行检验即可，无需进行工艺验证？答：己上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）将变更分为微小、中等、重大,虽然是基于变更对产品的影响，但不同品种千差万别，不能一概而

14、论。指导原则规定的研究验证工作是最低要求，持有人应充分发挥主体责任，根据具体情况具体分析。4、已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）规定，某些中等变更提供13批检验报告，请问具体应该提供几批？答：由于变更的复杂性等原因，指导原则对样品检验的批次仅确定了一个范围；持有人应根据产品的特点及变更复杂程度等情况进行综合确定。若产品属于高风险或变更情形较复杂,则至少需进行3批工艺验证，相应地需提供验证3批样品的检验报告。5、化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？答：已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更

15、原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需工3批。可根据产品特点进行确定，但应不低于指导原则要求。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。6、中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供。月数据，不提供3个月的数据？答:无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。7、中等变更要求进行溶出曲线对比，溶出曲线需要几条？答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质，具体可参考相关指导原则的规定。8、变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？答：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）及出入厂检验报告等。9、变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个