托伐普坦片Tolvaptan-详细说明书与重点.docx

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1、托伐普坦片Tolvaptan英文名称名oh/aptan Tablets【成分】本品主要成份是托伐普坦。化学名称：(士)-4=(7-氯-2,345-四氢-5-羟基-巾-1-苯并杂氮卓-1-基)凝基山-邻-甲苯酰基-间-苯甲胺。【性状】本品为蓝色片【适应症】1 .低钠血症用于治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症(血清钠浓度 125mEq/L,或低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳)，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的患者。重要限制事项-需要紧急升高血钠以预防或治疗严重神经系统症状的患者不应使用本品进行治疗。尚未确定使用本品使血清钠浓度升高后对症状改善

2、的益处。2 ,心力衰竭引起的体液潴留用于祥利尿剂等其他利尿剂治疗效果不理想的心力衰竭引起的体液潴留。本品可与其他利尿剂解利尿剂、嘎嗪类利尿剂、抗醛固酮制剂)合并应用。但没有与人心房利钠肽(hANP)合并应用的经验。【规格】(1) 15mg (2) 30mg【用法用量】L成人常用剂量由于过快纠正低钠血症可引起渗透性脱髓鞘作用，导致构音障碍、缄默症、吞咽困难、昏睡、情感变化、痉挛性四肢瘫痪、癫痫发作、昏迷和死亡，因此患者的开始给药和再次开始给药治疗应在医院进行，服药当日应多次监测血清钠浓度，以评估其对治疗的反应。(1)治疗低钠血症本品通常的起始剂量是15mg、每日1次，餐前餐后服药均可。根据需要，

3、服药至少24小时以后，可将服用剂量增加至30mg,每日1次，最大可增加至60mg,每日1次，以升高血清钠浓度。为降低肝损害的风险，服用本品不得超过30天。在初次服药和增加剂量期间，要经常监测血清电解质和血容量的变化情况。避免在治疗最初的24小时内限制液体摄入。指导服用本品的患者，口渴时应及时摄入液体。患者停止服用本品后，应指导患者重新限制液体摄入，并对患者的血清钠浓度以及血容量的变化进行监测。如果血清钠不能得到适当的改善，应考虑用其他治疗方法替换托伐普坦治疗或者在托伐普坦治疗的基础上再增加其他治疗。对于血清钠浓度有适当改善的患者，应该定期监测其基础疾病和血清钠浓度，以评价是否需要进一步给予托伐

4、普坦治疗。在低钠血症的情况下，治疗持续时间取决于基础疾病及其治疗情况。预计托伐普坦治疗可持续至基础疾病得到妥当治疗或者低钠血症不再是一个临床问题为止。（2）治疗心力衰竭引起的体液潴留每次15mg,每日1次。用药注意事项如下：1）因本制剂增加水排泄，但不增加钠排泄，所以可以与其他利尿剂合并应用。2）服用本制剂初期，因过度利尿可能会出现脱水、高钠血症等不良反应，所以应观察患者的口渴感等状态，指导患者适当补充水分，并多次测量体重、血压、心率、尿量等。3）体液潴留所见消失时，应停止服药。症状消失后维持治疗的有效性尚未确认。4）恢复目标体重（体液潴留状态被良好控制时的体重）后，不能继续服药。本品在日本进

5、行的临床试验中，没有服药2周以上的用药经验；本品在中国进行的临床试验中，用药时间为7天。5）用药后体液潴留状态没有改善时，不能继续服药。6）对于血清钠浓度低于125mEq/L,且判定为不期望迅速降低循环血量的患者，建议从半量（7.5mg）开始服用血清钠浓度急速升高有导致渗透性脱髓鞘的危险（见注意事项）。7 ） 口渴感持续存在时，应考虑减量。8）建议避免与CYP3A4抑制剂（伊曲康嘤、克拉霉素等）合并应用。必须合并应用时，应考虑减少本制剂用量或从低剂量开始服用（参见药物相互作用）。9）为避免夜间排尿，建议上午服用。10）有严重冠状动脉疾病或脑血管疾病的患者及老年人慎用本品。药物导致迅速利尿时,使

6、循环血量迅速减少、血液浓缩，可能诱发血栓性疾病。11）高钾血症患者慎用本品。本制剂的排水利尿作用可能会使高钾血症加重（见注意事项）。12）有严重肾脏疾病的患者慎用本品。利尿作用引起的肾血流量减少可能使肾功能恶化。13）本制剂服用初期，可能会出现严重的肝损伤，因此在服药前应进行肝功能检查，且在服药后的2周内应进行多次肝功能检查。需要继续服药时，也应适当监测肝功能。意识障碍时，可能影响适当的水分补充。有肝性脑病或有肝性脑病既往史的患者慎用本品。8 .特殊人群本品不需要根据患者的年龄、性别、种族、心功能情况、轻度或中度肝功能损伤情况调整用量。肾功能损伤-对于伴有轻度至重度肾功能损害（肌酊清除率：10

7、-79mL/min）的低钠血症患者，不需要根据肾功能调整剂量.没有肌酸酊清除率（CrCI） 10mL/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的临床试验数据。由于在肾功能水平很低时托伐普坦很可能会失去在血清钠浓度上表现出的药效，因此不推荐给CrCI 10mL/min的患者使用托伐普坦。预期对无尿的患者没有获益，本品不能用于无尿的患者。肝功能损伤-在低钠血症的研究中，发现中度或重度肝损伤降低托伐普坦的清除率，并增加托伐普坦的分布容积，然而并未达到具有临床意义的程度。9 .与CYP3A抑制剂、CYP3A诱导剂及P糖蛋白抑制剂的合并应用CYP3A抑制剂-因托伐普坦通过CYP3A代谢，与强效CYP3A抑制

8、剂合并应用时，可致托伐普坦血药浓度明显增高（增高5倍）。与中效CYP3A抑制剂合用对托伐普坦暴露量的影响尚未评估。避免将本品和中效CYP3A抑制剂的合并应用。CYP3A诱导齐IJ-本品与强效CYP3A诱导齐IJ （如利福平）合并应用可使托伐普坦血浆药物浓度降低85%。因此，在推荐剂量下可能无法得到本品的预期临床疗效。应根据患者的反应性调整剂量。P糖蛋白抑制剂-托伐普坦是P糖蛋白的作用底物，本品与P糖蛋白抑制齐IJ （环胞素等）合并应用时，需要减少本品的用量。【不良反应】本品不良反应资料来自临床试验中的数据。由于临床试验是在多种不同条件下进行的，一个药物临床试验观察到的不良反应发生率不能和另一个

9、药物临床试验进行直接地比较，而且也不能够反映实际的不良反应发生率。但是，从这些临床试验所获得的不良事件信息，可以帮助确定药物使用相关不良事件，并推测其发生率。1、低钠血症（1）国外临床试验数据-在欧美进行的安慰剂对照多次给药临床试验中，607例低钠血症患者（血清钠浓度135mEq/L）服用了托伐普坦片。患者平均年龄为62岁，70%患者为男性，白种人占82%O服用托伐普坦的患者中，189例血清钠浓度 130mEq/L, 52例125mEq/Lo从低钠血症患者的病因组成看，68%为心力衰竭、17%为肝硬化、16%为SIADH和其它。在这些患者中，有223例按照推荐的剂量调整方法服用了药物（根据需要

10、，将剂量从15mg渐增至60mg以升高血清钠浓度）。总计有超过4000例患者在开放或安慰剂对照临床试验中接受了托伐普坦的治疗。其中650例为低钠血症患者，低钠血症患者中，约219例服用本品6个月以上。在两项以低钠血症患者为受试者的安慰剂对照临床试验中（服药30天），托伐普坦用法为1560mg、每日1次，最常见的不良反应（发生率高于安慰剂5%以上）包括口渴、口干、乏力、便秘、尿频或多尿以及高血糖。在这些试验中，托伐普坦组的10% （23/223例）、安慰剂组的12购（26/220例）的患者因不良事件中止服药。导致停药的不良反应在托伐普坦组的发生率均没有超过l%o以伴有心衰恶化的低钠血症患者（47

11、5例，血清钠浓度135mEq/L）为受试者的双盲、安慰剂对照临床试验中（平均疗程9个月），托伐普坦组的不良反应发生率比安慰剂组高2%以上的不良反应有：死亡（托伐普坦组42%,安慰剂组38%）、恶心（托伐普坦组21%,安慰剂组16%）、口渴（托伐普坦组12览 安慰剂组2购）、口干（托伐普坦组7%,安慰剂组2%）、多尿或尿频（托伐普坦组4%,安慰剂组1%）。在安慰剂对照的双盲试验中（托伐普坦组607例，安慰剂组518例），服用本品的低钠血症患者中发生率低于2%、且高于安慰剂组的不良反应，以及以低钠血症患者为受试者的非对照试验中（111例），发生率低于2%、标签等没有记录的不良反应如下：血液系统和淋

12、巴系统疾病：弥散性血管内凝血心脏器官疾病：心内血栓，心室纤颤实验室检查：凝血酶原时间延长胃肠疾病：缺血性结肠炎代谢和营养疾病：糖尿病性酮症酸中毒各种肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解，神经系统疾病：脑血管意外肾脏和泌尿疾病：尿道出血生殖系统和乳房疾病（女性）：阴道出血呼吸系统、胸及纵隔疾病：肺栓塞，呼吸衰竭血管疾病：深静脉血栓（2）中国临床试验数据在中国进行的以多种原因（包括心力衰竭、肝硬化伴腹水或下肢水肿、SIADH及其它）引起的非低容量性、非急性低钠血症患者为对象，随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照临床研究中，评价了在常规治疗基础上联合托伐普坦片（1560mg/日，7天）的有效性和安全性。

13、托伐普坦组常见的不良反应（发生率N5购）为基于药理作用的口干和口渴。此外，托伐普坦组其他不良反应（发生率N3盼有血钠升高、头晕及尿频。不良反应严重程度大多数为轻度或中度，具体情况见表2。表2发生率23%的不良反应本试验共有12例受试者严重不良事件，其中托伐普坦组为8例、9例次，分别为呼吸衰竭2例次，粒细胞缺乏症、肠阻塞、上消化道出血、肝肾综合征、淋巴肿瘤、肝肾衰竭及休克各1例次；安慰剂组为4例、5例次，分别为心力衰竭、急性心力衰竭、上消化道出血、多器官衰竭、药疹各1例次。托伐普坦组的1例次粒细胞缺乏研究者考虑与试验药物可能有关，但经治疗病情缓解，并顺利完成试验，余者均与试验药物无关。2、心力衰

14、竭引起的体液潴留（1）国外临床研究数据在日本进行的以心力衰竭引起的体液潴留患者为对象的临床试验中，安全性分析集213例，有143例（67.1%）出现了包括实验室检查异常的不良反应。主要为口渴65人次（30.5%）、BUN升高28人次（13.1%）、血尿酸升高20人次（9.4%）等。重要不良反应1）肾衰竭（1肺：因可能会出现肾衰竭等严重肾疾病，应给予密切观察，出现异常时，应立即停药，并给予适当处置。2）血栓性疾病（设）：因快速利尿弓I起的血液浓缩，可能诱发血栓及血栓性疾病，因此应给予密切观察，出现异常时，停药并给予适当处置。3）高钠血症（1%5%）:本制剂的排水利尿作用使血液浓缩，可能出现高钠血

15、症，有时会伴有意识障碍。服药期间，应注意观察饮水量、尿量、血清钠浓度及口渴、脱水等症状。出现持续性口渴、脱水等症状时，应减少本制剂用量或停药，根据症状，给予补充水分（输液）等的适当处置。另外，血清钠浓度升高超过正常范围时，应立即停药，并根据症状，给予补充水分（输液）等的适当处置。（参见【注意事项】）4）肝损伤（25%）：因可能出现伴有AST （GOT）、ALT （GPT） y-GTP, Al-P,胆红素等升高的肝损伤，应密切观察，出现异常时，立即停药并给予适当的处置。在肝功能恢复之前，应多次进行血液检查（参见【注意事项】）。5）休克、过敏（发生率不明*）：可能出现休克、过敏（全身发红、血压下降、呼吸困难等），应密切观察，出现异常时，立即停药并给予适当的处置。6）血压过低（发生率不明*）、心室纤颤（发生率不明*）、室性心动过速（1的）：可能出现血压过低、心室纤颤、室性心动过速，出现异常时，立即停药并给予适当的处置7）肝性脑病（ 1%）:肝硬化患者可能出现伴有意识障碍的肝性脑病，应密切观察，出现异常时，立即停药并给予适当的处置