自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的研究进展（上）.docx

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1、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的研究进展（上）AIHA的标准和靶向治疗Barce11iniWzeta1.B1ood.2023.此图代表了AIHA发病过程中涉及的各种免疫机制，包括巨噬细胞、T和B淋巴细胞、细胞因子、补体级联激活、脾脏ADCC和/或肝脏补体依赖性细胞毒性（CDC）以及骨髓代偿的缺乏。标准的治疗方法包括类固醇和免疫抑制剂，它们对各种机制和脾切除术没有特异性作用。靶向治疗针对特定的免疫机制。APC:抗原呈递细胞；BAFF:B细胞活化因子；BTK:布鲁顿酪氨酸激酶；MAC:膜攻击复合物；mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白;PI3K,磷脂酰肌醇激酶；Syk:脾酪氨酸激酶。自身免疫性溶血性

2、贫血（A1HA）是一种免疫介导的红细胞破坏。AIHA是一种罕见病，估计成人发病率为每105人中o.83人/年，患病率为每100,000人中17人。该病更常见于40岁以后，但也发生在儿童。在后者中，疾病通常是急性和短暂的，因为它主要与病毒感染有关。在成人中，慢性/复发病例更为常见，尤其是与自身免疫性疾病或淋巴增生性疾病相关时。关于预后，据报道成人的一年生存率为91%,五年生存率为75%,十年生存率为73%o据报道死亡率为4%,主要是由于感染、同时发生的自身免疫性血小板减少症（埃文斯综合征）、急性肾功能衰竭和主要血栓事件形成。（GehrsBCzeta1.AmJHemato1,2002;BarCeI

3、1iniWzeta1.JC1inMed.2023.）AIHA是一种高度异质性的疾病，从完全代偿到危及生命，主要是由于几种免疫机制对自身红细胞的破坏增加。关键因素是有或没有补体参与的自身抗体；然而，随着细胞因子失调和无效的骨髓代偿的出现，一些细胞免疫效应物也被越来越多地认识到。AIHA可能是原发性（特发性）（约50%）或与几种疾病（淋巴增生、自身免疫性和感染性疾病、免疫缺陷、实体瘤、移植和药物）（另外50%）有关，其中引发的免疫机制可能出现不同的组合。AIHA的诊断可能很容易，但一些罕见的形式可能具有挑战性，导致恰当治疗的延误。基于自身抗体的类别和热特性，A1HA传统上被分为温型、冷凝集素病（C

4、AD）和更罕见的形式（混合型、非典型型和阵发性冷血红蛋白尿即PCH）o这种分类是基本的，因为免疫机制是不同的，因此治疗可能是不同的，也导致了不同的疾病表现、临床过程和治疗副作用。从历史上看，治疗一直是根据专家意见或回顾性研究，缺乏随机和前瞻性临床试验。虽然大多数自身免疫性溶血性贫血患者对一线治疗有反应，但许多患者伴有各种原因的慢性复发，需要后续治疗。自身免疫性溶血性贫血的二线和三线治疗与感染和免疫抑制的风险相关。此外，溶血可能是快速、严重和危及生命的。目前，尚无批准的温AIHA的疗法及药物。然而，新的靶向药物越来越多地出现，提供了利用其中涉及免疫机制治疗的可能性。近年，一项针对CAD患者的大型

5、多中心研究显示，寒冷气候和温暖气候之间的患病率（20例：5例后万）以及发病率Q.9例：0.48例/百万/年）差异均为4倍左右（BeremSenSzeta1.B1oodz2023）o2023年2月，FDA批准了第一个治疗成人冷凝集素病（CAD）的药物Enjaymo（恩杰莫），其由SanOfi（赛诺菲）研发，是一种特异性靶向补体C1s蛋白的单克隆抗体，剂型为注射剂，通过抑制红细胞破坏（溶血），降低病人因溶血而引发的红细胞输血需求。在补体系统级联介导的多种自身免疫性疾病中，它通过阻断经典补体通路中的C1s蛋白功能，从而有望治疗多种自身免疫性疾病，该药并获得FDA孤儿药认定、突破性疗法认定和优先审评，

6、目前在日本已经获批上市，欧盟新药上市申请正在进行中。据赛诺菲表示，Enjaymo的市售价格将为1800美元/瓶（ReUterS,路透社）。drugsnew-drugs-fda-cders-new-mo1ecu1ar-entities-and-new-therapeutic-bio1ogica1-products/nove1-drug-approva1s-2023然而，目前对新型、安全、有效的AIHA疗法的治疗需求仍未得到满足。最近在探究导致红细胞破坏的免疫过程的病理生理学方面取得了一些进展，导致了新的靶向治疗方法的出现，其重点是针对溶血性贫血的潜在机制研究和对耐药性疾病的治疗。1AIHA分类与

7、诊断AIHA可以根据自身抗体的热特性、自身抗体类别以及急性与慢性/复发性临床表现进行多种分类。前两个标准是最有用的，它们基于直接抗人球蛋白试验(DAT),以及间接抗人球蛋白试验(IAT)。前一个试验证明了患者红细胞上自身抗体的存在，并定义了它们的类别、热特性和结合激活补体的能力，后一个试验可以通过研究放散液(即从DAT阳性红细胞上放散的抗体)来完成，这在探究疑难的病例中可能有用。传统的AIHA分类如下表。自身免疫性溶血性贫血(AIHA):分类Barce11iniW,eta1.JC1inMed.2023.温AIHA(WA1HA)占所有形式中的大多数(6070%),通常是出现37。C左右的温度下与

8、红细胞结合的自身IgG,DAT试验在低效价抗IgG或抗IgGC3d存在时即可呈阳性。wAIHA的特征在于多克隆免疫球蛋白(通常是IgG)与红细胞抗原(Rh蛋白或血型糖蛋白A-D)的结合。这种结合被称为温结合，因为这种结合可发生在大多数温度条件下，但在37。C时达到最大值。这些红细胞抗原的密度通常不足以固定补体，但在某些情况下，补体也会附着在红细胞上，经过补体调理后的红细胞随后被修饰(变成球形红细胞)并最终被巨噬细胞上的FcRIII或C3b受体清除。其中大部分发生在循环之外(血管外红细胞破坏)。在外周血涂片上很少可见红细胞凝集。第二种常见的AIHA是冷凝集素病(CAD),出现在2025%的病例中

9、JgM自身抗体的最佳反应温度为4。口热范围434。，并强烈激活补体。抗补体存在下的DAT阳性，患者血清中可发现高效价的冷凝集素。在通常情况下，红细胞在室温下发生自发凝集，可使自动血细胞计数无效，并高度疑似CAD的诊断。相比之下，冷凝集素病是由弱范德华力导致的与红细胞抗原（通常是氨基乳糖二糖的支链聚合物）结合的克隆或寡克隆IgM自身抗体引起的，在低温下达到最大值。通过对一些克隆IgM蛋白的分析，发现了一个由IGHV4-34基因片段编码的重链可变区，该区域产生具有交叉独特型特异性的抗-I和抗-i（PotterKN,eta1.JImmuno1.2002）o对这些克隆IgM分子的晶体结构分析已经确定了

10、IgM上的疏水区域，该区域解释了这种弱结合的相互作用。由于IgM的结构特点和红细胞上的高抗原密度表达，大多数患者会发生补体结合，导致红细胞聚集（外周血涂片上的红细胞聚集和临床肢端发绢）以及补体激活。补体激活可能是通路中完整的到C9,导致红细胞血管内溶血，也可能是不完整的，C3包被的红细胞被血管外的巨噬细胞清除。混合型（约510%的患者）表现出温型A1HA和CAD的共同特征，抗IgG和抗补体存在的DAT阳性，以及发现高效价的冷凝集素。考虑到人体有能力将红细胞产量增加到8倍,一些患有这两种形式的AIHA的患者将出现代偿性溶血或无症状的轻度贫血。对于其他人，症状（例如疲劳、呼吸困难、心悸）和贫血的迹

11、象（例如苍白、黄疸）可能存在。脾肿大可能伴随AIHA,但很少有症状，除非伴有淋巴细胞增生过程。例外的是，PCH（约15%的病例）是由于一种IgG自身抗体在低温下与红细胞结合，但在37。C时导致严重的血管内溶血，可通过Donath-1andsteineri5诊断。在应用这种基于DAT的分类之前，重要的是要证明存在溶血。溶血的证据包括网织红细胞增多，乳酸脱氢酶（1DH）水平升高，结合珠蛋白降低，间接胆红素升高，血清游离血红蛋白阳性，尿含铁血黄素阳性。其中，结合珠蛋白和1DH最有帮助。可使用布尔分析将溶血性疾病与非溶血性疾病分开，1DH和结合珠蛋白25mgd1的升高对判断溶血的特异性为95%,而正常

12、的1DH和结合珠蛋白25mgd1对判断无溶血的敏感性为92%(MarchandA,eta1.JAMA.1980)oDAT本身并不能定义AIHAo许多健康受试者以及没有溶血证据的受试者可能呈阳性；高达10%的有明确AIHA证据的患者呈阴性。DAT也可能在AIHA缓解期患者中保持阳性。另外，根据是否存在潜在疾病，AIHA可分为原发性或继发性，继发性包括感染、淋巴增生综合征、其他自身免疫性疾病、先天性免疫缺陷等，这种区别很重要，因为可能会影响治疗选择。关于冷型AIHA,术语CAD是指继发于任何克隆性淋巴增生性疾病的冷抗体，而继发于感染性或其他恶性疾病的冷凝集素应被称为冷凝集素综合征(CAS)。AIH

13、A诊断算法Barce11iniWzeta1.B1ood.2023DAT试验是诊断的基础，并且可以区分不同形式的AIHAoWAIHA是最常见的形式，抗IgG(占所有WAIHA的70%)或抗IgG抗补体存在时DAT呈阳性。冷凝集素病(CAD)的特征是抗补体存在的DAT阳性和具有高效价的冷凝集素。在混合型AIHA中，DAT为抗IgG抗补体阳性，存在高效价冷凝集素。非典型形式(所有AIHA的10%)包括DAT阴性、IgA和温IgM驱动的AIHAo最后，有必要记录由双相Donath-1andsteiner溶血素引起的阵发性冷血红蛋白尿(占所有AIHA的1%-3%)。E1ISA:酶联免疫吸附试验；1ISS

14、:低离子强度盐溶液；MS-DAT:有丝裂原刺激的DAT;PEG,聚乙二醇；PNH,阵发性睡眠性血红蛋白尿。AIHA的诊断难点当前，人们越来越意识到A1HA非典型形式,包括IgA驱动、DAT阴性和温IgM型AIHAo第一种情况是由于IgA抗体，它经常但不总是与IgG相关。如果不使用抗IgA抗血清,这种AIHA很难诊断，但这在大多数实验室中并不常规具备。事实上，DAT可以用多种方法进行检测，最经典的是含有多特异性和单特异性抗血清（抗IgG,抗补体、抗IgA和抗IgM）的试管法。还有更灵敏的检测，能够测出与红细胞结合的少量抗体，包括微柱法（卡法）和固相测试，现在已广泛用于常规诊断。更复杂的方法包括用

15、能够检测低亲和力自身抗体的低离子强度盐溶液（11SS）洗涤红细胞，和一些其他实验如免疫放射测定、E1ISA和流式细胞术。各种方法的敏感性有所差异，当至少500个自身抗体分子与红细胞结合时，经典试管法DAT可有效诊断AIHA;微柱法测试需要大约200-300个分子/每个红细胞；流式细胞术是最灵敏的技术,能够检测到每个红细胞甚至30-40个自身抗体分子（JMerU,eta1.B1oodRev.2023）o但尽管使用了上述所有方法，仍有5-10%的AIHA仍为DAT阴性，在这些情况下，诊断是在排除和基于对类固醇治疗的临床反应的基础上做出的。最后，值得提醒的是，由于IgM引起的AIHA具有接近体温的热

16、范围（温IgM）,虽然及其少见，但能够在体内强烈激活补体并引起严重血管内溶血。它们可能表现为抗补体的DAT弱阳性,或DAT阴性，从而可能会延误诊断和适当的治疗，因此结果极其严重并可能致命,一种有效的诊断工具是DDAT（双重直接抗人球蛋白试验）（BartoImmST,eta1.Transfusion.2010）o另夕M直得注意的是，在使用各种疗法（静脉注射免疫球蛋白、Rh免疫球蛋白和抗胸腺细胞球蛋白）后,以及在存在IgG/IgM抗心磷脂抗体和红斑狼疮的血清丙种球蛋白或副蛋白升高的疾病中，DAT可能呈假阳性。由于CD38、CD47也在红细胞上表达，因此近年来在抗CD38、抗CD47单抗药物使用后均出现了DAT的假阳性。此外，对于近期输血、迟发性溶血性输血反应期间以及新生儿溶血性疾病的患者，DAT可能应对同种抗体的存在呈阳性。最后，在一小部分健康献血者（约0.1%）和住院患者。3-8%）中，没有AIHA临床证据的DAT可能呈阳性（PetZ1Dzet