补体激活增加是严重 SARS-CoV-2 感染的一个显着特征.docx

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1、补体激活增加是严重SARS-CoV-2感染的一个显着特征抽象的补体激活与严重SARS-CoV-2感染的发病机制有关。然而，补体激活增加是否是危重疾病的广泛指标仍有待确定（因此，在C0VID-19中没有什么不同）。目前还不清楚哪些途径有助于C0VID-19中的补体激活，以及它是否与C0VID-19的某些特征有关，例如内皮损伤和高凝状态。因此，我们调查了在两个三级医疗中心前瞻性登记的COVID-19 患者血浆中的补体激活：华盛顿大学医学院（二134）和耶鲁大学医学院（n = 49）o我们将我们的患者与两个非COVID队列进行了比较：（i）因流感住院的患者（54）和（ii）入住重症监护室（ICU）的

2、急性呼吸衰竭需要有创机械通气（IMV）的患者；n= 22）o我们证明，与流感患者和非C0VID-19呼吸衰竭患者相比，C0VID-19患者的循环补体激活标志物升高。止匕外，这些结果有助于区分那些面临更高风险的更糟糕结果的人，例如需要入住ICU或IMVo此外，结果表明，替代途径的增强激活在重症C0VID-19患者中最为普遍，并且与内皮损伤标志物（即血管生成素-2）和高凝状态（即血栓调节蛋白和血管性血友病因子）有关。我们的研究结果确定补体激活是C0VID-19的一个显着特征，并提供了可用于风险预测、药物发现和个性化临床试验的特定目标。介绍与必汽S-C/-2感染相关的发病率和死亡率即年冠状病毒病（C

3、OVID-19）归因于高炎症期（1-4 2。具体而言，在临床发病后约7至10天，一部分患者需要住院、重症监护病房（ICU）入院和机械通气，并可能最终因患病而死亡。上）。然而，导致C0VID-19危重疾病的免疫反应成分仍未完全了解。例如，尽管某些细胞因子如白细胞介素6 （IL-6）、粒细胞集落刺激因子、IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）和单核细胞趋化蛋白-1 （MCPT）可预测C0VID- 19,当在患有其他病毒感染的患者中测量时，它们的循环水平没有什么不同，例如流感（ ）。然而，C0VID-19患者的临床表现和尸检结果表明，至少在其中一些患者中，可能存在明显的免疫反应，这导致死亡率超过其他病毒

4、性疾病（即流感）（Z ,并导致某些凝血障碍事件，例如在C0VID - 段中更常见的微观和宏观血栓（9213 ）o 了解COVID-19这些相对独特方面的潜在机制对于靶向治疗至关重要，并可能为更广泛地了解急性呼吸窘迫综合征的发病机制提供见解。补体系统是宿主防御的第一道防线之一，也是先天免疫反应的关键参与者，它与严重C0VID-19的发病机制有关 14 - 16高凝状态和组织坏死等疾病特征以及遗传因素增加了补体系统导致严重疾病的怀疑（14 , 17 - 19 ）o该系统可以通过三个途径激活：经典途径、凝集素途径或替代途径（AP）（迈）。虽然普遍的假设是冠状病毒的N蛋白触发甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋

5、白酶2 （MASP2）介导的补体激活，从而通过凝集素途径驱动疾病严重程度（2 ）,但体外研究表明刺突蛋白（亚基SI SARS-CoV-2的S2）和S2）激活AP（室兀无论最初的激活步骤如何，系统都集中在C3的裂解上，随后将C5裂解为促进血管舒张、趋化性和血栓形成（C3a和C5a）的过敏毒素。此外，该系统的激活促进调理作用（通过C3b）和膜攻击复合物（MAC）的形成（即C5b-9）（丝）。因此，多项研究表明C0VID-19患者的C5a和可溶性C5b-9 （sC5b-9）升高（15 , 23 , 24 ）,以及受损组织和器官中活化补体蛋白的沉积（25 , 2）。）。因此，这些研究开创了在C0VID

6、-19中使用补体抑制剂在多个正在进行的2期和3期临床试验中靶向补体系统的先例（然-迅大多数关于补体在C0VID-19中作用的研究都没有包括没有C0VID-19的急性呼吸道感染队列。因此，尚不清楚补体激活是重症C0VID-19的一个显着特征，还是仅仅是危重病的更广泛特征。此外，补体级联的哪些臂有助于C0VID-19患者的补体激活仍有待确定。最后，体内补体激活是否与C0VID-19的某些独特特征（即内皮损伤和高凝状态）相关还不清楚。在这里，我们报告补体激活增加是C0VID-19的免疫学特征，可区分那些发展为严重疾病的人。使用两个独立的队列，我们发现严重C0VID-19患者的AP成分显着升高。结果与

7、非COVID-19呼吸衰竭相比，COVID-19中的补体激活标志物更高我们首先试图评估COVID-19住院患者与非COVID-19相关疾病患者的补体激活情况。我们比较了华盛顿大学医学院（WUSM）的134名COVID-19患者的血浆sC5b-9水平（表1和图1A） 与两个独立的非COVID-19急性呼吸道疾病队列（L和图.SI, A和B）。第一个比较是与在WUSM出现流感的54名患者的EDFLU （巴恩斯犹太医院急诊科流感）队列。与流感患者254. 5 （154.5至403.8）ng/ml, P 0. 0001 ;图1B .鉴于少数流感人群需要有创机械通气（IMV； 54人中有6人，11%）,

8、我们还比较了我们COVID-19队列患者与我们的患者的血浆sC5b-9水平肺炎和脓毒症（IPS）队列中的免疫，所有这些队列都需要在ICU进行IMV治疗非C0VID-19相关的急性呼吸衰竭（二22）。与IPS队列相比，C0VID-19患者的血浆 sC5b-9 水平更高243. 5 （95. 62 至 352. 1）ng/ml, P 0.0001；图 1C 。尽管 C0VID-19 队列仅限于入住ICU的患者（图S1C）和需要IMV的患者（图S1D）,但C0VID-19队列中的血浆sC5b-9水平仍高于IPS队列中的水平。这些观察结果表明，与非COVID-19相关的急性呼吸道感染患者相比，C0VI

9、D-19患者的补体激活循环标志物似乎更高。当仅限于死亡患者时，与非COVID-19 IPS队列相比，C0VID-19队列患者的血浆sC5b-9 水平更高751.7 （575.2 至 1118）ng/mL n - 31 173. 3 （78. 99 至 353. 3） ng/ml, /?=8, P 0.0001；图 ID o耶鲁大耶鲁大学，CS新冠病EDFLUIPS学，LT队列队列(/I =(/I =134)( n = 54)22)23)49)人口统计6316 5317 5417 65126317年龄，平均值SD性别女性男性种族黑人或非美国人白色的其他临床特征入院耶鲁大耶鲁大学，CS新冠病毒(二

10、 EDFLU134)( n = 54)41%(55)59%(79)79. 1%(106)19.4%(26)1.5%(2)IPSn =22)学，LT队列（二23）队列(W =49)50% (27)50%(11)50% (27)50%39% (9) 33% (16)61% (14) 67% (33)(11)54. 5%(12)40.9%4. 5%26% (6)24. 5%(12)52% (12) 51% (25)21% * 24. 5%(*92. 5%96. 3% 100. 0% 100% (23)100%(124)(52)(22)(49)IPSn =22)23)49)新冠病毒( =EDFLU13

11、4)( n = 54)耶鲁大耶鲁大学，CS学，LT 队列(/ =入住ICUIMV住院死亡合并症吸烟史慢性肺病终末期肾(ESRD)糖尿病，253. 7%(72)24. 1% 100. 0% 61% (14) 82% (40)(13)(22)21.6%11. 1% 100. 0%(29)(6)(22)9% (2) 53% (26)22. 4%(30)46. 3%(62)19.4%(26)6% (8)52. 2%(70)3. 7% (2)22. 2%(12)7.4% (4)35. 2%(19)36.4%30%24. 5(8)(12)63. 6%(14)13. 6%4. 5%18. 2%65%35%4

12、%39%(15)(8)(1)8% (4)10% (5)4% (2)27% (13)展开了解更多表1队列的人口学特征。COVID_19,感染SARS-CoV-2的参与者；CS,横截面;IPS,肺炎和败血症的免疫；LT,纵向。*西班牙裔/拉丁裔、亚洲裔和未知人。十现任或前任吸烟者。EDFLU队列没有吸烟史。*基于慢性透析要求。在查:EnrollmentAllocationOutcomesHospitalized (ns 124) I Not bospitaHzed (nS10)B2500-10.0001；Required ICU (72)No ICU(n同1 一 IIntubated (n s 2

13、9) I No intubated (n = 43)2000-Influenza COVIDc2000-0.0001(一E/6S6qsos1500-1000-500-Non-COVID ICUCOVIDMortality图1与非COVID-19呼吸衰竭相比，COVID-19中的补体激活标志物更高。在 Barnes-Jewish Hospital (BJH)/WUSM 的 COVID-19 (/i =134)和流感(=54)患者中获得了用于确定补体激活循环标志物的血浆。(A)CONSORT流程图，显示COVID-19队列中的患者登记、分配和结果。流感和非COVID急性呼吸衰竭队列的CONSORT图如图1所示。SI。(B)流感组(EDFLU, = 54)和 C0VID-19(= 124)组群之间sC5b-9差异的小提琴图，(C)非COVID急性呼吸衰竭(IPS, n = 22)和 COVID-19 队列 02=124)和(D)将两个队列从(C)限制到死亡者(非COVID, IPS, = 8与COVID-19, /7 = 30) o 使为力zey U检验确定统计显着性。急诊室，