最新：《Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识（2023 年版）》.docx

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1、最新：1ynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识(2023年版)2023年1月，由中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组联合中国初级卫生保健基金会妇科肿瘤专业委员会牵头，组织国内妇科肿瘤学、病理学、分子生物学等55位专家制定并发布了Uynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识*以下简称临床共识)。本临床共识对1ynch综合征相关性子宫内膜癌(1ynchsyndrome-associatedendometria1cancer,1S-EC)的命名演变、发病机制、诊断流程、临床表现特征、病理学特征、筛查及预防策略、治疗等进行了专家共识推荐，旨在更好的指导临床实践。在此，本文从以

2、下几个方面对本临床共识的内容进行解读。1 .制定背景与目的1ynch综合征(1ynchsyndrome,1S)是一种遗传性癌症易感综合征，主要由DNA错配修复(mismatchrepair,MMR)基因(M1H1、MSH2、MSH6或PMS2)中的一个或多个基因胚系突变或EPCAM基因缺失导致MSH2启动子高甲基化所致口闭。1S会增加患各种肿瘤的风险，也会增加女性一生中患子宫内膜癌(endometria1cancerzEC)的风险,不同基因突变类型所致EC的累积发生率不同。女性1S中EC是最常见的肠外肿瘤，1S-SC占全部EC的2%6%，也是1S的前哨癌。Wang等发现1S-EC患者发生第二继

3、发性肿瘤的比例为33.3%9/27),显著高于散发性EC患者的5.1%(17/331)。这表明1S-EC随后有发展为其他1S相关癌症的显著风险。因此在病理确诊为EC的患者中及早筛查1S,以及对已确诊1S的患者采取预防措施降低EC的发生率十分必要，可以更好地进行遗传咨询并通过增加监测及采取相应干预措施来降低1S相关癌症的发病率和死亡率。目前临床诊治中对EC与1S的联系认识尚不够深入，对1S-EC的筛查、诊断及治疗尚未得到充分的重视。有鉴于此，1ynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识的及时出台十分必要，改变了EC诊治思维模式，以便更好地推进妇科肿瘤的精准化诊疗。2 .1S-EC患者的

4、临床病理特征与散发性EC有所不同2.1 临床特征1S-EC发病年龄较散发性EC年轻，不同MMR基因突变类型致EC发病的年龄不同zMSH2或M1H1基因突变患者诊断为EC的年龄早于MSH6基因突变患者，这也为预防性子宫+双侧输卵管卵巢切除术采取个体化策略提供依据。1S-EC体重指数(bodymassindex,BMI）低于散发性EC,临床上很少表现出雌激素依赖性肿瘤的特征，伴或不伴阴道不规则流血。因此需提高对1S-EC的认识，重视对无症状1S妇女的临床监测。2.2 病理特征1S-EC病理组织学类型多样化，并非所有与1S相关的子宫内膜肿瘤都表现出显著的形态学特征。事实上，大多数患者表现出传统的、良

5、好到中等分化的子宫内膜样表型，但也可表现非子宫内膜样病理类型（如：透明细胞癌、浆液性子宫内膜癌、未分化癌和癌肉瘤），而非子宫内膜样癌病理类型通常与MSH2基因胚系突变相关网。纯浆液性、透明细胞性和癌肉瘤表型并不是1S中发生的EC的典型特征，一些1S-EC表现为具有混合组织学类型的高级别肿瘤，很难进行分类。其生物学行为具有侵袭性，较散发性EC更易发生淋巴脉管间隙浸润及淋巴结转移。好发于子宫体Tg（1oweruterinesegmentz1US）,但很少累及子宫颈。由于1US的子宫内膜层较薄和子宫内膜对雌激素的反应较弱，因此1US癌缺乏I型EC特征,更倾向于显示II型EC特征网。镜下癌细胞呈髓样生

6、长，癌周有密集的淋巴细胞和大量的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumorinfi1trating1ymphocytes,TI1s）,免疫组化染色存在MMR蛋白一种或多种表达缺失。当EC和卵巢癌（常表现为卵巢子宫内膜样腺癌或透明细胞癌）同时出现时，需警惕遗传性EC的发生。3 .临床上哪些EC患者需要进行1S的筛查条件允许时所有新诊断的EC患者都应进行1S的筛查。鉴于基于个人病史、年龄、家族史和临床病理组织学形态的临床筛查标准(Amsterdam临床标准、修订后的Bethesda指南和SGO标准)在筛查1E-EC的敏感性及特异性低，常规临床实践中应用效果欠佳，可能造成漏诊和误诊，因此临床上不能单纯依据临床筛

7、查标准选择性的进行1S的筛查。考虑到各地区医疗技术水平和经济条件等的差异，本专家共识提出了在条件允许时对所有新诊断的EC患者均应进行1S的筛查。在条件有限时建议对以下EC患者进行1S筛查以提高1S-EC的检出率:(1)诊断年龄60岁；(2)60岁的子宫内膜样腺癌，但没有已知与EC相关的危险因素，无雌激素刺激相关症状及体征，在EC诊断前通常无子宫内膜增生的癌前病变史；癌灶位于子宫体下段者。Westin等1。在14.2%(5/35)的1US癌病例中诊断出符合AmsterdamII标准的1S,这可能会增加1S的筛查敏感性；(4)患有EC和卵巢癌双重癌，尤其是卵巢透明细胞癌或卵巢子宫内膜样腺癌的患者；

8、(5)具有1S相关肿瘤及癌前病变史，尤其是家族中有年轻1S相关肿瘤患者；(6)病理学检查强烈提示1S相关癌症：如镜下显示背景无子宫内膜增生的子宫内膜样癌；肿瘤存在异质性1部分区域分化良好，但另一部分区域显示不同的病理特征，如分化差、黏液特征包括印戒细胞分化、髓样生长模式；肿瘤TI1s增多或在肿瘤的周围有CorhMaI样炎症浸润；排除宫颈原发性肿瘤后病变主要位于子宫下段等。4 .病理确诊为EC的患者如何筛查1S4.1 首选免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)检测肿瘤组织中M1H1.MSH2.PMS2或MSH6的蛋白表达情况来进行初筛基于对成本效益的综合分析将有助于优化

9、1S的筛选策略。IHC相对便宜，技术简单，并且对大多数病理学家来说很容易操作，是筛查1S-EC最简便易行且经济的方法。虽然IHC检测MMR蛋白表达情况受到不同观察者之间异质性的限制，但其可初步识别具有缺陷的MMR基因，从而对目标基因进行有效的突变分析，且IHC与微卫星不稳定(microsate11iteinstabi1ityzMSI)检测具有很好的一致性，因此共识建议其作为初筛方法。值得注意的是散发性MMR缺陷最常见的原因是M1H1启动子区域的高甲基化引起，且M1H1与PMS2蛋白配对形成复合物发挥错配修复功能，PMS2在没有M1H1的情况下不表达，因此当M1H1单独或与PMS2同时表达缺失时

10、，需进一步行M1H1的启动子甲基化检测以除外散发性ECoM1H1启动子甲基化和BRAF突变在结直肠癌中的一致性率超过80%-i2BRAFV600E的突变支持散发性结直肠肿瘤，EC中M1H1甲基化和BRAF状态之间没有相关性【13】，BRAF突变在散发性EC中极为罕见，因此共识不建议将BRAF突变检测用于评估疑似1S患者。4.2 采用聚合酶链式反应（PCR）检测肿瘤组织中MSIMSI检测对1S的诊断没有特异性，与免疫组化检测MMR蛋白缺失一样，MSI可以由M1H1启动子甲基化或MMR基因胚系突变导致，而该检测不能区分这两种机制。25%30%的非遗传性、散发的EC表现为MSII-”。由于MSI检测

11、需要分子实验室，在许多医院无法获得、其成本高、无法指导胚系测序检测，且有研究发现EC中MSH6丢失的频率相对较高，但该特定基因失活导致的MS1水平通常较低，其敏感性可能较低16-7,在识别MSH6突变相关1S方面的预测价值低。因此共识建议MS1检测为可选推荐用于1S-EC的初筛。4.3 MMR基因胚系检测抽取患者外周血进行DNA二代测序(nextgenerationsequencingzNGS)法检测M1H1、MSH2、MSH6和PMS2的胚系突变是诊断1S的金标准。但NGS无法识别由于甲基化而导致的M1H1沉默，且检测费用昂贵，在无目标人群时，不能作为筛查工具。建议对M1H1/PMS2蛋白缺

12、失、非M1H1启动子高甲基化肿瘤患者以及除M1H1以外的MMR蛋白缺失患者进行遗传咨询和随后的胚系突变分析以识别1So如果临床可疑1S,IHC检测MMR蛋白表达正常，MSI检测为微卫星高度不稳定(microsate11iteinstabi1ity-high,MSI-H),但胚系MMR基因检测无1S相关的致病突变，建议行林奇样综合征(Iynch-Iikesyndrome,11S)相关检测。图1为共识推荐的EC患者行1ynch综合征筛查的流程。图1子宫内膜癌患者筛查1ynch综合征的流程5 .确诊1S的女性应采取哪些预防措施以降低患EC的风险5.1 一般策略重视体检，进行预防性筛查。警惕临床高危症

13、状包括异常阴道流血，盆腔和腹部不适，排便习惯改变，体重减轻和不适等。患者出现上述症状时需要针对性的子宫内膜活检病理组织学检查。经阴道超声(transvagina1sonography,TVS)和子宫内膜活检是两种最常用的监测方法。但其对无症状1S妇女的临床监测的有效性尚不确定。由于绝经前妇女子宫内膜厚度随月经周期的变化而改变，一般认为，在绝经前妇女的EC监测中，子宫内膜活检优于单独TVS检查。对于无症状的绝经后妇女TVS可等同于子宫内膜活检。常规的TVS或子宫内膜活检并不能降低EC的发病率，由于证据有限，1S-EC监测的临床益处有待进一步明确。5.2 预防性切除预防性全子宫切除+双侧输卵管卵巢

14、切除是一种具有成本效益的措施，可以降低1S患者发生EC和卵巢癌的风险。然而，尽管降低风险的手术是避免癌症发展的最有效的方法，但这是一种侵入性的手术，有并发症的风险，并可能导致不良的结果。双侧卵巢切除术，特别是在绝经前或围绝经期的妇女中，可能会导致额外的健康问题，如心血管疾病的风险升高和骨密度的降低，应使用激素替代治疗直至自然围绝经期。由于在预防性手术时子宫内膜或卵巢有隐匿性恶性肿瘤的风险，患者术前应行子宫内膜病理组织学检查,以便决定患者的手术范围以及是否应在初始手术时进行分期手术。同时在手术时应该告知病理学家患者有1S,以便正确处理标本。在术中应仔细检查子宫和卵巢，谨慎地评估所有子宫内膜和卵巢

15、组织，特别注意子宫下段,任何可疑的病变均应进行冰冻切片评估。在术前还应告知患者预防性全子宫+双侧输卵管卵巢切除手术后仍有可能患腹膜癌的风险。不同基因突变类型EC的发病年龄及发病风险不同，M1HI和MSH2基因突变患者的中位发病年龄早于MSH6基因突变患者，PMS2基因突变致EC的风险相对较低，是否行预防性手术仍有争议。因此，共识建议预防性手术的时机和选择应根据生育愿望、合并症、绝经状态、家族史和胚系突变的类型进行个体化指导。在进行结直肠癌手术时，如已完成生育，可同时行降低风险的子宫切除+双侧输卵管卵巢切除术。5.3 药物预防鉴于孕激素药物的化学预防可以降低所有女性患EC的风险，建议1S患者使用

16、外源性孕激素以降低EC发病风险。5.4 遗传干预1S患者可以采用胚胎植入前遗传学检测(preimp1antationgenetictesting,PGT)技术选择未携带MMR致病基因的胚胎进行移植,以降低子代发生1S-EC的风险。6 .1S-EC患者的治疗策略及预后6.1 1S-EC的治疗EC分子分型的提出，为预测患者预后及选择精准化治疗提供重要依据。1S-EC的基本治疗同散发性EC1近年来免疫检查点抑制剂的应用也越来越受到关注。免疫检查点抑制剂派姆单抗和多斯塔利单抗目前已被批准用于具有错配修复基因缺陷(dMMR,mismatch-repairdefificiency)的晚期和转移性ECoMSI的存在可能是EC对细胞程序性死亡-配体1(Programmedce11death-1igand1,PD-11)免疫治疗有良好反应的生物标志物【啕。由于1S-EC存在dMMR