最新：局部进展期甲状腺癌新辅助治疗中国专家共识（2023版）.docx

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1、最新：局部进展期甲状腺癌新辅助治疗中国专家共识（2023版）局部进展期甲状腺癌是指肿瘤明显侵犯周围重要结构或器官的甲状腺癌， 涉及各种甲状腺癌类型，部分肿瘤不可手术或手术难以完整切除，是目前 甲状腺癌治疗的难点。随着甲状腺癌系统治疗的进展，已有多项文献报道， 新辅助治疗局部进展期甲状腺癌可以使部分病人肿瘤退缩，获得手术完整 切除的机会，改善了病人的预后1-3 1由于局部进展期甲状腺癌的治疗 具有高度的专业性，新辅助治疗的评估、用药以及后续的手术通常由具有 丰富临床经验的甲状腺癌多学科综合治疗协作组（multidisciplinary treatment, MDT ）进行。中国医师协会外科医师分

2、会甲状腺外科医师委 员会等组织国内相关领域部分专家综合国内外最新临床研究成果和国内 甲状腺癌的诊治现况制定本共识，旨在进一步提高甲状腺癌新辅助治疗的 有效性及安全性，为我国局部进展期甲状腺癌病人的治疗提供参考。1 局部进展期甲状腺癌新辅助治疗的时机1.1 局部进展期甲状腺癌的定义和范畴 局部进展期甲状腺癌指初 诊时或持续或复发病灶对周围重要器官或结构呈侵袭状态，即原发灶或转 移淋巴结侵犯喉返神经、气管、食管、喉、颈部大血管、上纵隔或广泛皮 肤肌肉的甲状腺癌，伴或不伴有远处转移。根据第8版美国癌症联合委员 会（AmericanJoint Committee on Cancer, AJCC ）甲状

3、腺癌 TNM 分 期系统,局部进展期甲状腺癌可分为T4a期（肿瘤侵犯皮下软组织、喉、 气管、食管、喉返神经）及T4b期（肿瘤侵犯椎前筋膜、包绕颈总动脉或 上纵隔血管）4o但该分期系统中局部进展期的定义仅限于甲状腺癌原 发灶，建议将颈部转移淋巴结侵犯周围结构器官者也纳入局部进展期甲状 腺癌的范畴。局部进展期甲状腺癌占所有甲状腺癌的5%10% 5-6 , 预后较差,10年疾病特异性死亡率可高达41 %42% 7 11.2 局部进展期甲状腺癌行新辅助治疗的临床意义 新辅助治疗是 指在实施局部治疗方法前所进行的全身治疗，用以提高病人后续根治性治 疗机会，包括新辅助化疗、新辅助靶向治疗以及新辅助免疫治疗

4、等。局部 进展期甲状腺癌新辅助治疗的主要目的包括：（1 ）降期，提高肿瘤的可切 除性，使病人获得根治性手术切除的可能。（2 ）提高病人颈部器官的功能 保留，改善生活质量。（3 ）及早杀灭微转移灶，改善病人长期生存。（4 ） 分化型甲状腺癌经新辅助治疗后，局部手术可使病人获得后续放射性核素 治疗的机会。（5 ）药敏观察，为部分需要后续辅助治疗病人提供选择依据。13 局部进展期甲状腺癌肿瘤可切除性的评估 在制定局部进展期 甲状腺癌的治疗方案前，需要对肿瘤的可切除性进行评估。颈部增强CT 对颈部血管、气管及食管的受累程度，以及淋巴结转移范围均能提供较为 准确的显像81MRI也有较好的软组织分辨率，对

5、于喉返神经、气管、 食管受侵评估的准确率与CT相近9喉、气管及食管的内镜检查及活 检可以提供器官受累的直接证据8 1肿瘤的可切除性评估具有较强的主观性，缺乏客观的评估系统。有研究报道利用颈部增强CT对局部进展期甲状腺癌侵犯周围结构的程度 进行评分，建立肿瘤可切除性的评估模型，对治疗决策有一定参考价值 101建议由有丰富临床经验的甲状腺癌MDT进行可切除性评估，若预 估肿瘤可以达到RO或Rl切除，应首选手术治疗，通过适当的手术处理 和及时有效的术后随访管理改善其预后11工若预计难以达到RO或R1 切除或因手术范围较大难以保留邻近结构或器官功能，则可考虑进行新辅 助治疗，以提高后续肿瘤的手术切除率

6、，同时提高器官保护率以改善病人 生活质量。推荐意见1 :建议由有丰富临床经验的甲状腺癌MDT进行局部 进展期甲状腺癌新辅助治疗的评估、实施及治疗后的手术。（证据等级： D;推荐等级：A ）推荐意见2 :局部进展期甲状腺癌应进行手术的可切除性评估， 增强CT、MRl及内镜检查是常用的评估方式。（证据等级：C ;推荐等级： A）推荐意见3 :经评估预计可达到RO或R1切除的局部进展期甲状 腺癌首选手术治疗。难以达到RO或R1切除或因手术范围较大难以保留 邻近结构或器官功能时，可考虑新辅助治疗。（证据等级：C;推荐等级： B）1.4分子诊断在局部进展期甲状腺癌新辅助治疗中的应用1.4.1 新辅助治疗

7、前的活检方法在决定进行新辅助治疗前，所有病 人均应进行肿瘤组织的活检，首要目的是明确甲状腺癌的病理学诊断、病 理学类型、组织学亚型及检测相关分子病理学指标，为新辅助治疗药物的 选择提供病理学依据。由于局部进展期甲状腺癌可能存在分化差的成分或 多种病理学类型的混合，故首选超声引导或CT引导下的空芯针或粗针穿 刺活检(core needle biopsy , CNB )进行组织学诊断。若CNB不可行 时，可考虑进行直视下或超声引导下的细针穿刺活检(fine needle aspiration biopsy , FNAB 局部病灶的切取活检、切除活检及内镜引导 下的活检作为补充。推荐意见4:新辅助治

8、疗前所有病人均应进行肿瘤组织的活检， 首选空芯针穿刺进行组织学诊断。(证据等级：D ;推荐等级：A )1.4.2 分子诊断的选择在肿瘤组织活检的同时推荐进行肿瘤组织的基因检测，为靶向药物选择，尤其是高选择性抑制剂的应用提供依据。 检测的靶点应涵盖甲状腺癌常见治疗靶点基因改变,如RET、NTRKx BRAF. VEGFR. RAS、ALK等。目前国内常见的甲状腺癌基因变异检测平台主要 为实时荧光定量 PCR( real-time fluorescent quantitative PCR, qPCR ) 以及二代测序(next generation sequencing z NGS )o qPCR

9、适用于单 个特定基因的点突变检测，灵敏度高。NGS可一次性平行检测多个基因多 种变异，同时检测点突变、小片段插入、缺失突变或融合突变等多个变异 类型，在需要对治疗靶点进行广泛筛查的情况下，可作为检测目标基因变异的首选方法。推荐意见5 :在新辅助治疗前，对肿瘤组织进行基因检测有助于 发现具有治疗指导意义的异常基因。(证据等级：B;推荐等级：A )2 局部进展期甲状腺癌新辅助治疗的方案选择由于甲状腺癌对放化疗不敏感，目前靶向治疗是主要的新辅助治疗方式。 甲状腺癌的靶向治疗药物主要分为多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (multi-target tyrosine kinase inhibitor, mTKI)

10、及高选择性抑制剂， 后者是基于特异性基因突变的精准治疗，往往具有更高的客观反应率(objective response rate , ORR ),以及较少的不良反应。在靶向治疗 的基础上加用免疫治疗,在甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer, ATC)或分化差的局部进展期甲状腺癌中较常采用。在制定新辅助靶向治 疗的方案时，需要综合考虑药物的有效性、可及性、安全性及成本效益， 做出适合病人的最佳选择。2.1 靶向治疗2.1.1 mTKI 鉴于甲状腺癌中广泛存在血管内皮生长因子及其受体 的高表达，mTKI在不同病理学分型甲状腺癌中的应用均有报道。截至 2023年5月，在

11、碘治疗抵抗的分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC )中，仑伐替尼、索拉非尼、安罗替尼、多纳非尼为国家药 品监督管理局(National Medical Products Administration , NMPA ) 批准的靶向药物；在甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer, MTC ) 中，仅安罗替尼为NMPA批准的靶向药物。在新辅助治疗中，mTKI的应 用多局限于小样本的临床研究及病例报告。仑伐替尼用于局部进展期甲状腺癌的新辅助治疗已有不少案例 报道1214 ,提示仑伐替尼可在DTCx MTC,分化差的DTC甚至ATC

12、 中有效缩小肿瘤，提高手术切除率。但一项入组10例ATC病人的真实世 界研究观察发现，仑伐替尼的快速缩小肿瘤作用产生了致死性不良事件 13z因此对于新辅助治疗中仑伐替尼的用法及用量尚需持谨慎态度。安罗替尼是国产原研mTKIo在一项单臂口期临床研究中共入组 13例局部进展期DTC病人,平均接受3.5个周期的安罗替尼新辅助治疗， 其ORR达76.9%o最终9例病人接受手术，整体人群的RO或R1切除率 为61.5% ,符合方案人群的RO或R1切除率为72.7% 1 o除此之外，索拉非尼15-16 、阿帕替尼17在新辅助治疗 局部进展期DTC中均有个案报道。舒尼替尼在新辅助治疗局部进展期 MTC中也有

13、病例报道18 I推荐意见6:对于不同病理学亚型的局部进展期不可切除甲状腺癌，mTKI均为可以选用的新辅助治疗方案。(证据等级：D ;推荐等级：B)2.1.2 BRAF特异性抑制剂 在DTC及ATC中，BRAF V600E是最 常见的基因突变类型19 1其中，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制 剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性、局部进展期或转移性ATC的适 应证已被美国食品药品监督管理局（FDA ）批准。Wang等20 报道6 例达拉非尼联合曲美替尼新辅助治疗局部进展期BRAF突变ATC病人 均 达到RO或Rl切除，术后放疗加靶向治疗维持。在短期随访中，6个月总 生存率为100%,

14、12个月总生存率为83%,无局部复发，2例远处转移。BRAF抑制剂在DTC新辅助治疗中应用尚无文献报道。在进展期 碘治疗抵抗DTC中,达拉非尼单药、达拉非尼联合曲美替尼的ORR分别 为35%及30% 21 z有效率低于仑伐替尼、安罗替尼,故一般不作为新 辅助治疗的首选方案。推荐意见7 :推荐对具有BRAF突变的局部进展期不可切除ATC 病人使用达拉非尼与曲美替尼联合进行新辅助治疗。（证据等级：B ;推荐 等级：A）2.1.3 RET特异性抑制剂 RET基因变异也是甲状腺癌中常见变异 位点,约有10% 20%的乳头状癌存在RET基因融合、重排，约有50% 70%的MTC存在RET基因突变22 1

15、塞普替尼及普拉替尼均为RET特 异性抑制剂，NMPA批准用于治疗进展期RET基因突变的MTC及RET 融合突变的碘治疗抵抗DTC ,其一线ORR可达71.6% 92.0% ,且对一 线mTKI治疗后的病人同样有效23-24 L目前也有塞普替尼新辅助治疗 局部进展期MTC的病例报道，病人获得了根治性切除，生化检查及影像 学检查均无复发25 0推荐意见8对具有RET变异的局部进展期不可切除MTC及DTC 病人可考虑使用塞普替尼或普拉替尼进行新辅助治疗。（证据等级：C ;推 荐等级：B ）2.1.4 其他靶向药物NTRK融合突变是甲状腺癌中另一个精准治疗的靶点，其高选择性抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼已被

16、美国FDA批准治 疗NTRK融合突变晚期实体瘤，其治疗甲状腺癌的ORR高达71 % 26, 但目前在新辅助治疗中未见报道。其他靶向药物如M EK抑制剂考比替尼、 比美替尼和司美替尼，仍在临床研究阶段27 1推荐意见9 :推荐对具有NTRK融合突变的局部进展期不可切除 甲状腺癌使用拉罗替尼或恩曲替尼进行新辅助治疗。（证据等级：C ;推荐 等级：B）2.2 化疗或放化疗2.2.1DTC及MTC DTC及MTC对放、化疗不敏感，新辅助放化 疗在局部进展期DTC及MTC中的疗效尚未得到肯定结论28 0 Besic 等3, 29 报道在局部进展期DTC中，以长春新碱、阿霉素为主的新辅 助化疗可以使 40%的病人肿瘤有效退缩。化疗方案一般使用含紫杉类药 物，还可联合意环类药物或粕类进行化疗19 1但随着靶向治疗的发展， 新辅助放化疗