1例Miyoshi肌病的临床、影像、病理及基因检测报道.docx

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1、1例Miyoshi肌病的临床、影像、病理及基因检测报道堪书云图1)2JSummary目的：分析Miyoshi肌病的临床影响及基因检测情况。方法：回顾性分析1例Miyoshi肌病的临床病例，并总结其临床表现、影像学资料以及基因检测报告。结果：患者足跟、足尖行走不能，行走跨阈步态；影像学检查发现磁共振成像显示下肢肌肉不仅存在萎缩脂肪化，还存在明显水肿信号，主要以小腿中下部明显。基因检测结果发现二代测序显示为dysferlin基因的复合杂合突变。结论：Dysferlin肌病易误诊和漏诊。肌肉组织活检特异性dysferlin显著降低或缺如、DYSF基因突变，有助于明确诊断和分型诊断。Key Miyos

2、hi； dysferlin； dysferlinopathy；远端肌病；肌营养不良R746 A DOI 10. 12332/j. issn. 2095-6525. 2020. 12. 2351临床资料患者男性，21岁，以双下肢进行性无力为首发症状，病程4年，表现为平地行走耐力降低，行走拖步改变，足跟、足尖行走不能，症状缓慢加重，2年前逐渐出现上楼、蹲起困难，行走跨域步态，无明显上肢无力，无面部和颈部肌无力，无发声及吞咽困难，无呼吸困难、胸闷，无肌痛、僵硬、肉跳等；既往无特殊疾病史；患者为第1胎第1产，足月顺产，无产伤史和窒息史，无围生期特殊疾病病史，生长发育里程碑正常；父母非近亲婚配，身体健康

3、;家族中无类似疾病病史，无其他遗传性疾病病史。体格检查：神志清楚，高级认知功能正常，语言表达清晰，脑神经检查未见明显异常；双上肢肌力5级，双下肢近端肌力5-级、远端4级，双上肢肌容积、肌张力、腱反射正常，双侧下肢轻度肌萎缩，足内肌萎缩不明显，未见明显足下垂，高足弓表现，张力下降，下肢腱反射减弱，双侧指鼻试验稳准，跟.膝.胫试验稳准，感觉系统无明显异常，病理反射未引出。实验室检查：生化：ALT 104. 10 U/L (9-50) , AST 95. 60 U/L (15-40)；乳酸3. 96mmol/L (0. 6-2.2)；甲功 T3FT4TSH： TSH 4. 77mIU/L (0. 2

4、7-4. 20),肌酶全套：CK 6112. OU/L (50-310) CK-MB 160. 70U/L (0-25) LDH 470. OU/L(120-250) HBDH 282. OU/L (72-182) ；ANA 抗体谱：抗 Ro 52 抗体可疑阳性,Sm/RNP可疑阳性;ACA、CCP、ANCA、类风湿因子未见异常；血常规、尿常规、大便常规、凝血功能、乙肝、传染病三项未见异常。1周后复查肌酶全套：(CK) 2949.OU/L (50-310U/L) CK-MB 84.7U/L (0-25) LDH54.0U/L (120-250) HBDH225. 0U/L (72-182)；神

5、经电生理检查：NCV：上下肢所检神经均未见异常。F波：右正中神经、左胫神经潜伏期未见异常，出现率分别为90.0%、100% (正常参考值N79.O96)。H反射：左胫神经、右正中神经未见异常。EMG：右股四头肌安静时可见1+纤颤电位，小力收缩平均时限缩窄，波幅降低，肌肉轻度收缩时多相电位增多，大力收缩呈病理干扰相等典型肌源性损害改变。左三角肌安静时未见自发电位，小力收缩平均时限缩窄，波幅降低，大力收缩呈混合相。影像学检查：磁共振成像显示下肢肌肉不仅存在萎缩脂肪化，还存在明显水肿信号；小腿腓肠肌、比目鱼肌明显萎缩，胫骨后肌、拇长屈肌萎缩，且主要以小腿中下部明显，压脂像相应肌肉水肿信号，甚至胫前肌

6、也可见水肿信号，大腿股四头肌、大收肌萎缩，而缝匠肌、股薄肌、半腱肌、股二头肌长头相对保留，压脂像相应肌肉水肿信号。(图3)。肌肉病理学检查：经知情同意，患者自愿行右侧肥肠肌肌肉活体组织检查，结果示肌肉组织形态均呈肌营养不良改变，可见肌纤维大小不一，部分肌纤维萎缩、变性、坏死，结缔组织增生，可见炎性细胞浸润，未见镶边空泡，肌纤维糖原和脂肪滴含量正常。免疫组织化学染色显示，抗肌萎缩蛋白(dystrophin)肌纤维膜均匀、连续，表达.而dysferlin水平明显缺如(图2) o基因检查：二代测序显示为dysferlin基因的复合杂合突变，c.3137GA (鸟喋吟腺喋吟)，导致氨基酸改变p. RI

7、O46H (精氨酸组氨酸)c. 5525GA (鸟喋吟腺喋吟），导致氨基酸改变P.G1842D （甘氨酸天冬氨酸），家系验证显示分别来自父母双方，此两处杂合突变既往均被报道为dysferlin基因的致病突变（图4）。（图1）患者双下肢萎缩不仅仅累计双侧小腿，大腿肌肉也有轻度萎缩表现，足内肌萎缩不明显，未见明显足下垂，高足弓表现。（图2） （A）苏木精和伊红染色：（1）肌细胞大小不等，结缔组织增生；（2）炎症细胞侵入坏死肌纤维；（3）肌间小血管炎症细胞浸润；（B）患者dysferlin染色显示没有正常的dysferlin染色；（C）患者dystrophin-R染色显示正常的dystrophin-

8、R染色（D）正常人dysferlin染色对照；（图3）磁共振成像显示下肢肌肉不仅存在萎缩脂肪化，还存在明显水肿信号（图4） ： （：先症者）C.3137OA （鸟喋吟）腺喋吟），导致氨基酸改变p. R1046H （精氨酸组氨酸;c.5525GA （鸟喋吟腺喋吟），导致氨基酸改变P.G1842D （甘氨酸天冬氨酸）；（中：父）c.3137GA （鸟喋吟腺喋吟），导致氨基酸改 变p.R1046H （精氨酸）组氨酸）；（下：母）c.5525GA （鸟喋吟腺喋吟），导致氨基酸改变P.G1842D （甘氨酸天冬氨酸）；2讨论Dysferlin肌病系DYSF基因突变导致的常染色体隐性遗传性骨骼肌疾病，根据

9、早期受累肌群不同，主要分为2种临床表型，即以四肢近端肌、盆带肌受累起源的肢带型肌营养不良症2B型（LGMD2B） 1-3、以腓肠肌受累起源的Miyoshi远端型肌营养不良症（MM） 1, 3-5,其他少见临床表型包括以胫骨前肌受累起源的远端型肌病(DMAT),近端和远端同时受累的近远端型肌病、先天性肌病、腰肌无力型和无症状高肌酸激酶血症1, 3-5 o不同临床分型反映同一疾病早期症状的差异，同时也造成临床诊断的复杂化。MM型以腓肠肌无力发病，表现为足尖行走不能，病情进展相对迅速，发病10年后四肢肌肉广泛受累，丧失行走能力，晚期累及颈部和面部肌肉7, 8；而本研究中患者总病程为4年，症状表现为下

10、肢无力，行走能力尚存，但从影像学可以看出患者受累已不仅仅局限于下肢远端，进一步症状有待长期随访，LGMD2B型多以下肢近端肌无力发病，表现为蹲起困难，逐渐累及上肢近端，病情进展相对缓慢，常于40岁后仍保留行走能力，晚期四肢肌肉广泛受累，但不累及头部、面部、颈部肌肉和心肌，不影响认知功能和生存期2, 8；在本研究中，患者首发症状是下肢远端进行性无力，肌肉萎缩以小腿后部肌群为主，故考虑为MM型，然而患者就诊时期肌肉MRI：小腿腓肠肌、比目鱼肌萎缩明显，胫骨后肌、拇长屈肌也同样萎缩，且主要以小腿中下部明显，压脂像相应肌肉水肿信号，甚至胫前肌也可见水肿高信号，大腿股四头肌、大收肌萎缩明显，而缝匠肌、股

11、薄肌、半腱肌、股二头肌长头相对保留，压脂像相应肌肉水肿信号。与既往报道受累肌群基本一致9,但患者双下肢受累肌群广泛，由此可见影像学无法区分各种亚型10,这可能是dysferlinopathy具有统一的病理生理学，因此影像学表现类似，且Dysferlin肌病各亚型进展至晚期，由于广泛骨骼肌受累，分型诊断较为困难。除肌营养不良改变外，Dysferlin肌病常表现为不同程度的炎性细胞浸润，且发病年龄、病程和病变程度均与炎性肌病相似。易误诊为多发性肌炎(PM)11, 12,有些患者错误地长期应用糖皮质激素甚至免疫抑制剂治疗。因此,对于激素治疗效果欠佳的炎性肌病患者，应行免疫组织化学染色，以鉴别Dysf

12、erlin肌病与炎性肌病。Dysfe4in肌病的致病基因是DYSF基因，定位于染色体2P13,包含55个外显子，DYSF基因突变类型有多种，迄今尚未发现明显的突变热点，临床表型各异，目前尚未发现临床表型与基因型的关联性11, 12 o同一个家系具有相同的遗传背景，可能有不同的表型6。因此，Dysferlin肌病临床和遗传具有高度异质性，本研究患者为散发病例，其基因为dysferlin基因的复合杂合突变，分别来自父母双方，此两处杂合突变既往均被报道为dysferlin基因的致病突变。结合患者临床及最先受累肌群考虑为MM型。关于Miyoshi远端肌病的治疗目前尚无特效疗法，主要为对症治疗。本例患者

13、曾用激素治疗1月余，耳能合辅酶Q10、艾地苯醍、复合维生素B等治疗后症状无缓解。综上所述，我们报道了 一例贵州地区散发型Miyoshi远端型肌营养不良症，其临床特征与既往报道基本一致，但Dysferlin肌病存在临床异质性，易误诊和漏诊。详细的病史询问、肌肉组织活检特异性dysferlin显著降低或缺如、DYSF基因突变，有助于明确诊断和分型诊断。Reference：lNguyen, K. , et al. , Dysferlin mutations in LGMD2B, Miyoshimyopathy, and atypical dysferlinopathies. Human Mutati

14、on, 2005. 26(2) ： p. 165-165.2Mahjneh, I. , et al. , Dysferlinopathy (LGMD2B) ： A 23-yearfollow-up study of 10 patients homozygous for the same frameshiftingdysferlin mutations. Neuromuscular Disorders, 2001. 11 (1) ： p. 20-26.3C, et al. , Redefining dysferlinopathy phenotypes based onclinical findi

15、ngs and muscle imaging studies. Neurology, 2010.4Cupler, E. J. , et al. , Miyoshi myopathy in Saudi Arabia：Clinical, electrophysiological, histopathological and radiologicalfeatures. Neuromuscular Disorders Nmd, 1998. 8 (5) ： p. 321-326.5Cho, H. J. , et al. , Clinical and genetic analysis of Koreanpatients with Miyoshi myopathy： identification of three novelmutations in the DYSF gene. J Korean Med Sci, 2006. 21 (4) ： p.724-7.6张惠丽等，Dysfe;rlin肌病两家系三例临床表型及基因突变分析.中国现代神经疾病杂