医学遗传与胚胎发育：第五组：血友病.docx

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1、血友病F8/F9突变X连锁主要内容染色体内重组转座因子插入 可变的表达度 蛋白替代疗法主要症状发病年龄：婴儿至成年出血性素质关节积血血肿疾病历史以及进展一名38岁的健康女性S.T.预约了一次医疗咨询，以评估她的孩子遗传血友病的风险。她有 一个舅舅年幼时死于血友病，还有一个哥哥小时候有出血不止的症状，然而该症状在青春期 时消失了。其他家庭成员都不曾出现类似症状。遗传学家解释称，根据她的家族史推测，这 些症状的缘由是一种X连锁的关于凝血异常的疾病，譬如血友病A或B,而她的哥哥青春 期时症状的好转尤其表明了与血友病B相关的IX Leyden因子的存在。出于准确诊断的考虑， 遗传学家告知S.T.,由于

2、单一样本的检测是难以确定她是否为携带者的，她的哥哥应当先进 行检查。她的哥哥在她的劝说下同意了进行遗传检查，结果表明他确实有IX因子缺乏的病 史，然而现在他血浆中的IX因子水平几乎是正常的. DNA变异分析证实在他的F9基因启 动子处存在变异，与IXLeyden因子存在的预测吻合。后续对S.T.的检查显示她没有携带同 样的变异基因。背景介绍病因及发病率血友病A (MIM# 307600)和血友病B (M1M# 306900)分别是由X染色体上F8和F9基因 的变异造成的凝血障碍，F8和F9基因变异分别导致了凝血因子VID和IX表达水平的低下或功 能障碍。血友病是一种没有种族偏好的泛族裔障碍，血

3、友病A在新生男婴中发病率为1/5000 J 1/10,OOOo而血友病B则更为罕见，发病率为1/100,OOOo发病机理凝血系统通过对凝块的形成与抑制的静谧调控，维持了脉管系统的正常功能。凝血级联中的 蛋白酶和辅助因子在血液中作为未激活的前提，在出现伤口时被相继活化形成纤维蛋白凝 块。凝块及时而有效的形成依赖级联反应中指数级的活化与扩增。凝血因子Vnl和IX形成 的复合体可以活化凝血因子X,而X因子则反过来激活更多的VIlI因子和IX因子，这是级 联反应中扩增的关键(见图8-5)。IX因子在反应中作为蛋白酶，VIn因子作为其辅助因子。 因子Vin或IX的缺乏或是功能障碍都会导致血友病。F8基因

4、的变异包括缺失，插入，倒位和点突变。最常见的变异是一个导致Vffl竣基端被删除 的倒位，有25%的血友病A病例起因于此，包括严重病例中的40%50%这个倒位发生于 F8的内含子22和F8同源序列的端粒之间，属于染色体内重组。另一种多见的变异涉及Ll 反转录转座子重兔序列插入基因。对于所有F8基因变异，VIlUX因子复合物残余的酶活性 与临床症状的严重程度呈正相关（见表格）。在B型血友病患者中同样发现了 F9基因的变异，但与血友病A中多为F8基因部分倒置相 比，B型血友病中未发现一常见的F9变异。IX Leyden因子的表达由F9基因启动子上的一 种少见的点突变引起，该因子与IX因子的低水平表达

5、以及儿童时期的严重的血友病有关。 但随着患者进入青春期，IX因子水平接近正常，血友病症状自发地消失。对于所有F9基因 变异，VnI-IX因子复合物残余的酶活性与临床症状的严重程度呈正相关（见表格）。表型及自然发展血友病从一般意义上来说只在男性中发生，然而由于X染色体失活仍有少量病例见于女性。 临床上，血友病A与血友病B是无法分辨的一一两者的特征都是血液渗入软组织、肌肉和 承重关节（见图18）出血通常在受创后几小时到几天内发生，而且通常会持续几天到几周。 严重的血友病通常在新生儿期就得以确诊，因为可见大量头部血肿，以及脐带或包皮环切伤 口的持续出血。中度病情的患者通常在他们开始爬或走时才发生血肿

6、或关节血肿，因此到那 时他们才会被诊断出患血友病。轻度患者一般在青少年时期或成年期因关节血肿或术后、创 伤后持续出血而表现出来。血友病A与血友病B可以通过检测VlIl因子和IX因子活性水平来区分。对于两种血友病， 两种因子的活性水平都与患者临床症状相关。疾病治疗与控制尽管目前的基因疗法仍旧带来希望，然而除了肝移植（见第13章）夕卜，至今仍没有能治愈 血友病A和B的方法。现在一般的治疗方式是在静脉中替代水平偏低的蛋白。蛋白替代疗 法己经将患者的病后寿命期望值从20世纪初的平均1.4年延长到今天的大约65年。遗传概率如果女方有血友病的家族史,那么她的致病基因携带情况可以通过连锁分析或通过检测家族

7、中F8或F9两个变异基因来确认。但常规的检测只能鉴定出F8基因倒位，而通过能活性的 载波检测技术因较困难运用并不广泛。如果母亲是携带者，则儿子有50%的概率患病，而女儿则有50%的概率是携带者（遗传母 亲的F8或F9变异基因）。考虑到可能的某一来源的X染色体全部失活（虽然概率较低，但 仍具有一定的临床意义），女性变异基因携带者也有一定可能性患病.如果母亲有一个患血友病的儿子，但她的其他亲人都不患病，那么她是携带者的概率取决于 基因变异类型。因为在男性进行减数分裂时，基因发生点突变和F8基因倒位的概率较高， 所以，如果某个男性带有这几种突变基因中的某一种，那么他的母亲是携带者的概率高达 98%

8、（母亲的致病基因是来源于她的父亲在形成配子时产生的新突变）。而在雌性进行减数 分裂是基因缺失的概率较高。如果不能识别突变类型，那么大约有1/3的概率，是其父母的 基因在F8或F9基因处产生了新突变。运用贝叶斯定理，在分析了该家庭中不患病的儿子 的数目后，可以进一步精确这个概率。（见第十九章） 小组讨论题 L还有什么疾病是由于DNA重复序列之间的重组引起的？请比较血友病的重组机制与 Smith-Magenis综合症和家族性高胆固醇血症间的异同。2 .在F8上一个更为罕见的变异是Ll转座因子插入外显子14。转座因子是什么？在一个基 因组中转座因子是怎样移动的？请说出另一种因转座因子移动导致的疾病。

9、3 .在IX Leyden因子引起的B型血友病患者中，为什么IX的缺乏在青春期得以好转？4 .将血友病与戈谢病(GaUCherdiSeaSe)中的蛋白替代疗法进行对比。大约10%的血友病患 者在临床上产生了针对Vll因子或IX因子的抗体。为什么？是因为遗传易感性吗？我们应 该如何应对这种免疫反应？对于具有这种抗体的患者，基因治疗有效吗？5 .讨论目前对于血友病B的基因治疗手段。附：图C-18：血友病小男孩额头皮下血肿。这张照片是在他轻微挫伤后4天后所拍的。前额外 观六个月后恢复正常。(经许可摘自出血性疾病：临床与治疗方法，1962, Grune & Stratton, p 252。照片修复感谢 B. Moseley-Fernandini)