（优质）最新综述-类风湿关节炎治疗进展-新药和治疗策略的分析Nature reviews Rheumatology.docx

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1、最新综述一类风湿关节炎治疗进展新药和治疗策略的分析 Nature reviews Rheumatology类风湿关节炎(RA )以多关节炎为主要病理表现，如果不进行适当的治疗，往往会造成不可逆的关节 结构损伤和多器官损伤。因此，及时有效的治疗是RA临床管理的重要环节。近年来，RA治疗模式不断转变。从甲氨蝶聆(MTX )等传统合成改善病情抗风湿药(CSDMARDs ), 到靶向肿瘤坏死因子(TNFX白介素(IL ) -6受体等靶点的生物制剂DMARDs ( bDMARDs ),以及靶向 合成DMARDs (tsDMARDs ),例如Janus激酶(JAK )抑制剂等小分子药物。由于这些新型药物的

2、引入， 临床缓解已成为RA患者可实现的治疗目标。近日，有学者针对RA领域可用的bDMARDs和tsDMARDs作系统综述，汇总各类药物进展,并就 未来的治疗策啷乍简要总结。Nature reviews Rheumatology ( Oxford ).(影响因子:7.58 nature reviews rheumatologyExplore content v About the journal v Publish with us vSubscribenature nature reviews rheumatOlOqy review articles articlePublished: MarC

3、h 2006Technology Insight: gene transfer and the design of novel treatments for rheumatoid arthritisFalk MoritZf OliVer Distler, CaroIine OSPeIL Renate E Gay & Steffen Gay 回NatUre QiniCal PraCtiCe RheUmasiogy 21 153-162 (2006) Cite this aticle872 Accesses 10 Citations MetriCSAbstractRheumatoid arthri

4、tis (RA) is a chronic inflammatory disease characterized by systemic inflammation and joint destruction. Novel therapies have emerged during the past decade, marking a new era in the treatment of RA. Meanwhile, in vivo and in vitro gene-transfer studies have provided valuable insights into mechanism

5、s of disease pathogenesis. Advanced genedelivery techniques and animal models promise further progress in RA research and the development of novel therapeutic strategies for this disease. In this article we provide an overview of the wide spectrum of potential targets that have been identified so fa

6、r, discuss currently available gene-transfer methods, and outline the barriers that need to be overcome for these approaches to be successfully applied in daily practice.Key PointsCytokines, activating factors of synovial cells, matrix-degrading enzymes and regulators of cell survival and apoptosis

7、have been characterized as potential therapeutic targets in rheumatoid arthritis (RA)Gene-transfer experiments in animal models have been useful for the identification of diseaserelevant moleculesThe severe combined immunodeficient mouse co-implantation model is currently the most informative model

8、for the investigation of cytokine-independent processes in RAThe first clinical gene-transfer studies in RA patients have been conducted and the results are availableA variety of risks and technical hurdles need to be overcome before gene-transfer approachescan become established as therapies for RA

9、bDMARDs研究进展目前，RA领域可用的生物制剂有8种：五种TNF抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗、身怀单抗、 培塞利珠单抗、依那西普I两种IL-6受体抑制剂（托珠单抗、SariIUmab国内未获批）和一种选择性T细胞共刺激分子调节剂（阿巴西普）（图11Chimeric IgGcomplementarityHumanized IgG anti-IL-6R (IociIizumab)Human IgGPEGIayted IgIg-fusionanti-TNF(infliximab)anti-TNF(adalimumab)(golimumab)anti-IL-6R(sarilumab)anti-

10、TNF(CertoIizumab)TNFR-Ig(etanercept)CTLA4-Ig(abatacept)疗效研究显示,上述药物具有良好的微闲!安全性。TNF抑制剂联用MTX被证实对MTX应答不佳的RA 患者,具有较好的疗效。上述bDMARDs除了可以治疗RA之外，还扩展了一些其他适应症。例如，英夫利昔单抗W阿达木单 抗用于治疗银屑病、炎症性肠病、白塞病等，托珠单抗用于治疗血管炎、成人斯蒂尔病等，利妥昔单抗用于 治疗显微镜下多血管炎等。安全性RA患者使用bDMARDs的10年随访研究显示，长期使用bDMARDs无重大安全性问题,且药物可 较好地抑制关节损伤和延缓生理功能损伤的进展。此外，一

11、些新的生物制剂正在研发中。针对IL-17或IL-12/IL-23的生物制剂在RA治疗中暂未显示出 疗效。IL-6受体抑制剂Vobarilizumab ,已在2期临床研究中显示出治疗潜力。同时识别两种或两种以上 抗原的抗体也正处于研发中，ABT122是一种抗TNF和IL-17的双特异性抗体，在MTX难治性RA中，暂 未显示其方次与TNF抑制剂相当。tsDMARDs研究进展与bDMARDs同样有效的小分子口服tsDMARDs越来越受关注。2012年,托法替布获美国食品药品 监督管理局（FDA ）批准，成为治疗RA的首个JAK抑制剂。目前，JAK1/2抑制剂巴瑞替尼、JAK3抑制 剂Pefiicit

12、inib （国内未获批），以及JAKl抑制剂乌帕替尼（国内未获批）和figotinib （国内未获批）已 可用于RA的治疗。疗效3期临床研究证实，在MTX等CsDMARDs应答不佳，以及TNF抑制剂等bDMARDs应答不佳的RA 患者中，JAK抑制剂能显著且快速地发挥疗效。同时JAK抑制剂对RA的骨侵蚀有较强的抑制作用。例 如，与安慰剂相比，巴瑞替尼在3期研究中能显著抑制RA患者的关节炎症和关节损伤进展，这一疗效与阿 达木单抗治疗中观察到的疗效相当，并且在长期扩展研究中，这一疗效可持续1年到2年。基于现有研究，相比于bDMARDs ,巴瑞替尼和filgotinib的疗效显著优于阿达木单抗，而乌

13、帕替尼 显著优于阿达木单抗和阿巴西普。tsDMARDs之间对比发现，meta分析中,peficitinib的疗效与巴瑞替 尼和托法替布相当。目前，许多JAK抑制剂也在扩大其适应症范围。例如，托法替布用于治疗溃疡性结肠炎和银屑病关节 炎,巴瑞替尼用于治疗特应性皮炎，乌帕替尼用于治疗强直性脊柱炎等。安全性在安全性方面，有共识认为JAK抑制剂的短期和长期安全性几乎与bDMARDs相当。对巴瑞替尼长达 9.5年的安全性研究表明，感染、机会性感染、严重感染、恶性W瘤、血栓形成和心血管疾病的发病率在一 段时间内保持不变。然而，除filgotinib外，JAK抑制剂的机会性感染（包括带状疱疹）发生率略高。因

14、此， 医生处方JAK抑制剂前，应充分筛查和监测患者的感染、心血管疾病、血栓形成、恶曲中瘤等风险。除了 JAK抑制剂之外,一些新作用途径的tsDMARDs正在进行临床试验。例如脾脏酪氨酸激酶（Syk ） 和布鲁顿酪氨酸激酶（Btk ）相关靶向药物。一项临床试验表明，口服Syk抑制剂fostamatinib可有效治 疗RA ,但关节的影像学进展变化未达到既定目标，因此已停止研究。Btk抑制剂fenebrutinib在一项2期 试验（ANDES研究）中显示，在MTX应答不佳的RA患者中，与阿达木单抗的疗效相当。优化现有治疗策略即便目前已经有了相对丰富的治疗药物，RA仍存在一些未满足的治疗需求。例如难

15、治性RA的治疗、 精准医疗的发展、减停药物的可能性等。为了改善临床治疗需求和进一步提高治疗效果，仅寄希望于新药研 发可能不太现实。因为新药研发困难较大，并且耗时较长。因此，除了增加新药之外，最优先考虑的可能是 优化治疗策略。优化治疗策略包括平衡安全性和有效性、治疗前的筛查，以及治疗期间的监测等。此外，治 疗药物的优势药效和诱导缓解后的治疗减停也是重要问题。基于现有药物，RA的治疗或可分为以下几个阶段（图2 ）9诱导缓解治疗，MIX* -lbDMARDs +种JAK抻制剂维持缓解治疗降级*Mi V-JW.实二;|1推持城合珅竹印和提高依从 n安全监海修指疗效评估出不报告”局伊川精皮质酒成利 NSAlDs.治疗除缓 M MtCJIJItjH? 伤药？ 预防美琳根仇和复发 ifA WftttM 缓解利WU；治疗过程深度缓解解物M剂U V泗咖首先，需要强化治疗以诱导缓解；在随后的维持缓解中，保持高度的依从性和保证安全性是良好长期预 后的先决条件。若延长用药间隔/停药后仍可实现持续缓解，则可能意味着在以后可实现无药缓解，甚至在 治疗的最终阶段实现治愈。需要注意的是，影响缓解向治愈过渡的因素或驱动因素可能不仅存在于免疫系统中，还与肠道、神 经和代谢系统有关。因此，阐明这些驱动因素和控制它们的方法或是应对RA管理挑捌口未满足治疗需求的 重要策略。参考文献：Tanaka Y. Re