纳米药物制备技术与装备及其在纳米农药中的应用.docx

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1、农药是保护农作物免受病虫草害的重要手段，在现代农业生产中发挥着重要作用。全球每年用于防治植物病害、杂草和害虫的农药超过240万t。据统计,农药的施用每年保护了全世界30%以上的农作物免受病虫害侵袭，提高了作物产量与土地利用率，满足了全球日益增多的人口粮食需求。然而，传统的农药剂型及粗放式的使用方法不仅导致农药利用率低，环境污染加剧，同时也造成了病虫草害抗性不断增强以及资源消耗增加。目前粮食产业无法达到绿色可持续发展的要求，传统的农业做法难以在不破坏环境的情况下维持不断增长的粮食需求。现代农业正在通过绿色纳米技术和可再生纳米材料来寻找有效解决农业面临的多种问题的可能方案，以实现可持续发展的绿色农

2、业，确保粮食安全和环境安全，减少土壤退化，可持续地利用资源，维护生物多样性，并支持农业生态系统的建立。纳米技术应用材料和颗粒长度尺度为1100nm具有革新农业的潜力，其所生产的纳米颗粒（NPS）的尺寸、形状、表面部分和内部结构的修饰使其成为递送农药和遗传物质以提高作物产量的理想选择，为农业生态系统的可持续发展提供了一种新的解决方法。这些工程化的纳米产品颗粒尺寸小、比表面积大，具有较好溶解性、低毒性、可控靶向释放、强黏附性等优点，通过改善农药、化肥和生长调节剂的质量，提高作物产量、抑制植物病原体、去除杂草和害虫，使得农药或者肥料利用效率更高，并通过减少废弃物和能源实现农业可持续发展。尽管纳米技术

3、在农药方面的应用前景广阔，但其仍旧存在一些问题，包括制备方法、对靶标生物的渗透机制以及所涉及的风险。目前已报道的大多数纳米农药仅限于在实验室内进行开发制备，商业化水平较低，质量可控的纳米农药规模化制备与生产是当前纳米农药发展的一大挑战。因此，探索适合纳米农药的制备技术及装备具有重要的意义。本文通过详细介绍纳米药物常用的制备技术，如乳化技术、微流控技术、超重力技术和纳米沉淀技术，及其原理、优势和应用条件等，展望其在纳米农药制备上的应用，作为纳米农药制备的有力借鉴。1乳化技术纳米乳液是热力学稳定的各向同性体系，由至少两种互不相溶的液体（如油和水）和各种稳定剂（包括乳化剂、质构调节剂、熟化抑制剂和加

4、重剂）组成的热力学不稳定的胶体分散体。纳米乳液可以以液体形式使用，也可以在乳化后通过喷雾干燥或冷冻干燥技术转化为粉末形式。乳化是构建农用化学品递送系统的高效和简单的技术。纳米乳不仅能保证包封于其中的亲脂性活性成分具有较高的生物利用度，其具有较高的稳定性，因此不易出现微粒聚集和重力引起的分离。为了构建纳米乳液，多采用高能乳化方法，如溶剂乳化-蒸发、超声乳化、动态高压微射流、高压均质、熔融分散等方法。这些方法在最短的时间内提供最高的能量，从而使得流动过程均匀稳定，以保证小尺寸的液滴形成。1溶剂乳化-蒸发溶剂乳化蒸发是通过分散预成型聚合物制备纳米颗粒的最广泛使用的技术。聚合物溶解在挥发性有机溶剂中，

5、将溶液乳化在单水相或双水相中，这一过程需蒸发溶剂，并使球形纳米粒子沉淀，然后收集和纯化。这一方法不需要高温或相分离诱导剂，对设备要求低，易于操作。OIiVeira等为防止除虫菊酯（Pyrethrins）快速降解，提高其稳定性和效率，使其能够应用于作物，采用了溶剂乳化蒸发的方法制备了含有除虫菊酯的固体脂质纳米颗粒（S1N）,在亚致死剂量（1或10ng1）下,该纳米颗粒不会引起消化细胞的形态变化，对非目标生物蜜蜂相对安全。SUn等为了克服新型氨基丙烯酸酯类杀菌剂富烯菌酯（Phenamacri1）所带来的基因抗性，采用了溶剂乳化-蒸发与高压均质相结合的方法，以乙基纤维素为载体构建了富烯菌酯纳米胶囊体

6、系。2超声乳化超声乳化则是利用高强度的高频压力波产生破坏性的力,将油相和水相分解和混合，并将大液滴转化为较小的液滴。超声波通过含有压电材料的超声换能器施加在样品上，将电能转化为机械能。在声呐尖端附近产生强烈的空化、湍流和剪切力，导致其附近的物质被完全分解。Ba1aji等为了提高漠氟菊酯（DeItamethrin）的可用性、稳定性和溶解速率，制备了水分散型滨露菊酯纳米乳液（NDM）0他们在搅拌条件下将有机相加入到水相中，在自发乳化得到粗乳液后进一步进行超声乳化，获得的液滴的大小控制在40nm以下。Mo等为了避免阿维菌素本身的光解，利用木质素磺酸钠与对苯二胺重氮盐的交联反应，对其进行包埋，采用高速

7、乳化和超声分散技术使得阿维菌素纳米递送体系的粒径维持在80150nm范围内。Wang等以水相烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醛（乳化剂700）与十二烷基苯磺酸钠（SDBS）和油相（入-氯氟富菊酯），通过剪切乳化和载体负载开发了入-氯氟富菊酯纳米颗粒（1CN）。3动态高压微射流动态高压微射流（DHPM）技术是一项新兴且先进的乳液制备技术。如图Ia所示，DHPM设备主要由动力单元和撞击腔组成，物料在被加压后，在撞击腔内的微小通道中发生高速撞击，使物料发生高频率振荡、急速压降、气穴、高强度剪切等综合作用，从而实现物料的细化和均质。撞击腔有2种型式，如图Ib所示，单入口的撞击腔可以用于粗乳液的细化，双入口的撞击

8、腔可以用于油水两相的乳化和均质。产品收集纵动态高压微射流装b.单入口和双人口撞击腔图1动态高压微射流装置以及撞击腔内部结构示意图DHPM属于高能量输入的乳液均质技术，相较于传统的高能耗设备（如高速剪切均质机、高压均质机等），DHPM设备中能形成非常高的压力，例如工业应用的DHPM设备最高可以形成275MPa的压力，从而使物料获得更快的速度以及更强烈的撞击，能够在短时间内（小于1s）实现乳液的细化和均质，得到分散均匀且稳定的纳米乳液。同时，DHPM可实现规模化的连续生产，通过调节压力和处理次数可很方便地实现乳液尺寸的调控。A1kanawati等将油包水的粗乳液进行细乳化,经过交联反应之后制备得到

9、了聚合物纳米药物载体颗粒，通过将DHPM设备的操作压力由27.6MPa提高到103MPa,能够将物料流量由250m1/min增加到660m1/min,所得到的细乳液尺寸从300nm减小到180nm,且分散指数（PDI）均保持在0.1以下。与超声均质设备相比，无论是在处理量方面，还是乳液尺寸、批次之间重复性、PDI等方面，DHPM均优于超声均质设备，有望应用于纳米农药的制备。Yang等将维生素C脂质体的粗物料通过DHPM设备，得到了纳米脂质体分散液，使得维生素脂质体尺寸由388.8nm降至73.9nmz药物包覆率由41.6%增加为47.16%,在4。C下保存至少60d,能够更好地实现维生素C的缓

10、释，更快地渗透进入皮肤。Kwon等使用DHPM技术制备得到了负载有辅酶Q1O的PMMA纳米颗粒悬浮液,药物包覆率大于95%,同时药物负载率高达38.7%。在45。C下储存25d相较于药物溶液中药物残留量减少到50%以下，DHPM设备制得的纳米药物颗粒包封率达84%88%,药物的稳定性得到明显改善。由此可见，DHPM是一个连续、高效的纳米乳液制备技术，可用于制备尺寸分布均一且尺寸100nm的纳米载体颗粒或负载型纳米药物颗粒，但使用DHPM设备时，需要控制操作压力和处理次数，以防过度加工。2微流控技术及装备应用微流控技术以微尺度通道和连续流操作为特征，具有过程高效、设备体积小、易放大等优势，能够快

11、速实现过程参数的筛选和优化，能够实现流量、温度、停留时间等操作条件的精准控制，从而实现纳米药物尺寸、形貌、负载率等特性的精准控制。同时，微流控设备可以很方便地集成在线相分离、在线检测、自动化等单元，从而发展出模块化、定制化的生产装备。1微流控设备的材质与加工微流控设备的材质种类较多，使用者可以根据使用过程中的操作条件、物料的性质（相态、黏度、反应活性、腐蚀性等）、制作成本等来进行选择。常见的微流控设备的材质包括硅、金属（不锈钢3161、钛合金、铸合金、哈氏合金、碳钢等）、玻璃、陶瓷、高分子材料（聚二甲基硅氧烷PDMS、聚四氟乙烯PTFEx聚甲基丙烯酸甲酯PMMA）等。根据微流控设备的材质与性能

12、要求，使用者可以选择不同的微加工技术进行设备的加工。例如，金属材质的微通道可以使用激光刻蚀、机械加工等方法进行制作，玻璃的微通道可以通过光刻蚀技术加工，PDMS微通道一般使用软刻蚀技术，热塑性聚合物材质的微通道可以采用数控机床、激光雕刻机等进行加工。此外，3D打印技术也可以用于金属、聚合物等材质的微流控设备的灵活加工。2微通道的流体接触微通道内流体接触发生在混合/分散单元，这是形成纳米分散体（如纳米颗粒、纳米乳液等）的第一步，也是非常重要的一步，在很大程度上决定了流体之间的混合效率以及纳米粒子的分散尺寸、分散均一性等。如图2所示，根据流体接触方式的不同，混合/分散单元有三类常见的结构，T型、同

13、轴环管型和流动聚焦型，且三类结构都有各种不同的型式和设计供使用者选择。a.T型b.同轴环管型c.流动聚焦型图2两股流体接触时微通道的三类结构型式当两股互溶的流体在微流控装置内发生接触并混合时，如溶剂与抗溶剂之间的混合，离子溶液与聚电解质溶液之间的混合等，微通道内的混合效果将直接影响体系的过饱和度与反应物浓度分布，从而影响纳米颗粒的成核与生长过程。因此，在微通道的微小特征尺寸的基础上，通常会采取措施来进一步强化微通道内的混合效果所用的措施分为主动混合和被动混合2种,如图3所示。主动混合措施一般会引入外界能量，例如振荡、超声场、电场等；被动混合措施一般是通过特殊的微通道设计来加强流体的湍动性，例如

14、分裂-复合结构、双螺旋结构、带障碍物的结构、交错人字形结构等。流动方向出口1a.引入机械搅拌的微反应器国b.引入超声场的微反应器画c.分裂-复合结构的微通道网d.带有障碍物的微通道均图3微通道中不同的混合强化方法当不互溶的两股流体在微通道内接触时，会形成不同流态，常见的流态有滴状流、射流和同向流等,图4给出了同轴环管微通道中形成的以上3种流态。微通道中形成流态的类型和分散尺寸，与流体的物性有关，例如两相的黏度、界面张力等，同时也与微通道的结构和尺寸以及操作条件（如两相的流量）有关。因为微通道中黏性力和界面张力占主导,因此研究者通常会使用连续相和分散相的毛细管数（Ca数）来预测流态和分散尺寸，C

15、a=（m、U和Y分别表示黏度、流速和界面张力）。而当惯性力开始成为主要作用力时，预测时还会使用韦伯数（We数），We=（P和d分别表示密度和液滴尺寸）。Utada等研究同轴环管微通道得出：在分散相We数较小（10-31）的情况下，当连续相Ca数在10310-1范围内时，出现滴状流；当连续相Ca数在10-1-1范围内时，出现射流；而当分散相We数较大（1103）的情况下，大多出现射流。止匕外，也会使用相比或黏度比来进行流态和分散尺寸的预测。由此可见，由于微流控设备能够精准地控制操作条件，因此液滴尺寸能够得到精准调控，且重复性好。滴状流I射流I同向流连续相I连续相I连续相图4同轴环管微通道中形成滴

16、状流、射流和同向流3微流控技术的应用在纳米沉淀过程中，要得到尺寸小且分布均一的纳米颗粒，需要在制备装置中营造均匀的成核和生长环境。将药物载体溶解于合适的溶剂中，利用微流控装置进行载体溶液与抗溶剂之间的高效混合，瞬间形成均匀的高饱和度，使载体爆炸性成核，得到尺寸均一的载体纳米颗粒。1iU等利用玻璃毛细管制作了同轴环管型微流控设备，分别制备得到了缩醛化葡聚糖、P1GA,疏水壳聚糖的纳米颗粒,产量达到242.8gd0此外，通过改变雷诺数（Re）以及两相的线速度比，可以在90340nm范围对纳米颗粒的尺寸进行调控。1i等采用微流控技术进行纳米农药的制备，将乙酸乙酯作为油相，吐温80与十二烷基苯磺酸钙（农药乳化剂500）作为表面活性剂，通过不断调试油相与水相的流速，得到了粒径为21.80.8nm的辛硫磷纳米乳液。通过Ritg