Nicofluprole的专利申请和保护现状.docx

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1、Nicof1upro1e是由德国拜耳公司开发的一种含叱碇基的芳基毗嗖类含氟杀虫剂，其借鉴了氟虫睛和双酰胺类杀虫剂的毗嘤片段，并且结构中含有七氟异丙基，氟原子质量分数为22.55%0Nicof1upro1e的研发代号为BCSCY39089fCAS登记号为1771741-86-6,2023年获得ISO通用名称。化学名称为N甲基N-环丙基-2-氯5-1-(2,6二氯-4-七氟异丙基苯基)口比嘤-4-基烟酰胺，英文名称为2-ch1oro-N-cyc1opropy1-5-1-2,6-dich1oro-4-1,2,2z2-tetraf1uoro-1-(trif1uoromethy1)ethy1pheny1

2、-1H-pyrazo1-4-y1-N-methy1pyridine-3-carboxamide,分子式为C22Hi4CI3F7N4O,相对分子质量为589.720Nicof1upro1e可用于防治农业害虫、宠物体外寄生虫和公共卫生害虫。在农业害虫方面,以500ghm2的剂量施用nicof1upro1e,对桃财(6d)、二斑叶螭(6d)、辣根猿叶甲(7d)、草地贪夜蛾(7d)的杀灭率均可达到100%。以10mg/1的质量浓度施用nicof1upro1e,对小菜蛾、黏虫和朱砂叶螭的致死率均可达到100%。在动物保健方面，以5gcm2(500g/hm?)的剂量体外施用或以100mg/1的剂量口服施用

3、nicof1upro1e,对猫栉头蚤(Ctenocepha1idesfe1i)的杀灭率均可达到100%;以100mg/1的质量浓度浸泡希伯来钝眼婢(Amb1yOmmahebaraeum),杀灭率为100%;以20g动物的剂量注射到微小牛蟀(BOOPhi1USmicrop1us)的腹腔中或以100mg/1的质量浓度浸泡微小牛婢，7d后调查产卵情况，抑制率均可达到100%。在公共卫生害虫方面,以100mg/1的质量浓度饲喂铜绿蝇(1UCi1iacuprina),2d后IOO%杀灭；以100mg/1施用，2d后对豕蝇(MUSCadOmeStiCa)的杀灭率达100%；以20mgm2施用，对冈比亚按蚊

4、、催命按蚊、埃及伊蚊的1d后杀灭率均可达到100%。根据化学结构和作用效果推测，nicof1upro1e的作用靶标被认为是Y-氨基丁酸门控氯离子通道(GABA-C1)受体，与现有的氟虫睛等杀虫剂无交互抗性。对抗性的微小牛婢的生测结果表明，nicof1upro1e也可能存在新的作用方式。O1全球专利申请整体情况本文利用IncoPat数据库和STN数据库对涉及nicof1upro1e的专利申请进行检索，检索截至日期为2023年11月7日，对经同族合并和筛选后得到的专利进行统计分析。从图1中可以看出：自2014年拜耳公司提出nicof1upro1e的化合物专利以来，全球累计共提出150件涉及nico

5、f1upro1e的专利。其中，20142019年专利申请数量较少，且申请人均为原研企业拜耳公司。自2023年起，申请量大幅提高，2023年的申请量达到39件。20232023年的部分专利尚未公开，数量上未得到完整体现，但仍分别达到67、_1o-1J1Q&201420152016201720182019202320232023年枷年图1Ni8fIupro1e专利申请量趋势图图2列出了申请量在2件以上的申请人从中可以看出：申请量排名第1、2位的公司分别是先正达和日本住友，分别达到了43、38件；原研企业拜耳的申请量位列第3位，为24件；印度企业Rajdhni的申请量为11件，位列第4;第5、6位为

6、2家日本农药企业，分别是日本农药和组合化学。先正达、住友并非原研企业，但申请量明显高于拜耳，这主要是由于这些申请人在撰写申请文件时，在列举现有农用活性成分时提及了nicof1upro1e,而发明的核心构思并未涉及nicof1upro1e.日本农药的JP特开2023-21624A列举了大量含nicof1upro1e的二元或三元活性成分组合但并未具体验证这些组合是否具有协同增效等效果。我国的申请人利民化学和青岛海利尔的申请量均为2件，CN113749100AxCN113615704AxCN113615702AsCN112042675A分别请求保护nicof1upro1e与氟氯虫双酰胺、嚷虫咻、阿维

7、菌素、苏云金杆菌的二元增效组合物。Makhteshim公司针对其早先开发的苯甲酰眠类生长作用抑制剂氟酰眼(nova1uron)于2023年布局了组合物发明W02023208504A1,并考察了氟酰版与包括nicof1upro1e在内的大量活性成分的联合作用。304050申请俄/件先正达H本住友算耳公司印度Rajdham日本农的U本组介化学FMC印度PIT业日产利民化学H本吴羽公司海利尔图2Nisf1upro1e专利主要申请人02重点专利布局情况原研企业拜耳公司围绕nicof1upro1e重点布局了10件专利，经分析，可将这10件专利分为2类。图3中时间轴上方的7件PCT申请，地域上,这些PCT

8、申请进入了更多的国家和地区，以在更广阔的目标市场获得专利权保护为目的；可专利性上，这些PCT申请的说明书中记载了更多的实验数据，技术效果得到了更充分的验证；保护力度上，部分PCT申请存在保护范围重叠的情况,以期获得更强的保护力度。图3中时间轴下方的3件专利申请，更像是防御性公开，同族专利数量较少，2件欧洲专利甚至没有其他同族专利申请。琳合物：W020I6I74052AI纲合的：品型：EP3586630AIEP400127IAI图3Nisf1ipro1et亥心专利2.1 化合物专利拜耳公司首先布局的是2件申请日均为2014年11月5日的化合物专利WO2015067646A1和Wo20150676

9、47A1（见表1）,上述专利申请文件中披露了范围宽泛的马库什通式化合物、至少400个表格化合物以及大量具体化合物的生物测定效果实施例优选的化合物nicof1upro1e隐藏在大量的表格化合物中，即表I-T3中编号为I-T3-100的化合物。这2件PCT申请要求了2件相同的在先申请的优先权，说明书记载的内容也完全相同，但均各自进入了中国、美国、欧洲、日本、韩国等主要的国家或地区，并以不同的保护范围获得了授权，目前状态均为有效。表1NiCOfIUPrOIe化合物专利法律状态PCT申请公开号公告号法律状态W()2015()67646A1CN1O58739O6ACN1Q58739O6B授权有效(JS2

10、0160297765A1US10150737B2授权有效EP3066079A1EE3066079B1授权有效JP20211964AJP684O8O3B2授权有效KR201679097AKK1O24756B1授权有效U02015()67647A1CN1()61O3414ACN1OMO3414B授权有效US20160278379A1US9758485B2授权有效ER3066080A1EP3066080B1授权有效JP2O215738AJP684O8O2B2授权有效KR201679851AKR1O24OO755B1授权有效表1中各授权专利保护的主题均为马库什化合物，也就是说，原研企业为保护核心化合物

11、提出了多件化合物专利申请，以便在授权程序中可采用不同的修改方向，也为确权程序中预留出了更多的修改余地，为权利要求与核心化合物之间提供了更大范围的缓冲。如此布局之所以可行，是因为无论在授权或确权阶段，马库什权利要求通常被视为马库什要素的集合，即视为一个整体，因此，在2件专利申请中f在马库什通式均涵盖了核心化合物的基础上，将通式结构中的个别基团作出不同的基团定义，便可合理规避专利法第9条有关重复授权的规定。以CN105873906B和CN106103414B为例，2者均保护式Ia”所示的化合物，但对各取代基进行了不同的定义，例如包含D1D5的五元环对应nicof1upro1e中的毗嗖环，各取代基定

12、义见表20表2CN1o5873906B和CNIo6103414B中的式Ia及部分取代基定义式IaCNIO58739O6BCN1O61O3414Br,b.B0外档D,D1D2C-RnC-RnC-RU或N或SGR”或N或SktXzQD4NCCNCcNAj=A,N-QRDSC-RC-RI1或N2.2 制备方法专利原研企业随后布局的是2件化合物制备方法专利W02018104214A1和WO2019243243A1;前者进入的主要国家和地区包括：CN11oO49975A（审查中）、US1o981888B2（授权有效）、EP3551616A1（审查中）、JP7038122B2（授权有效）、KR201900

13、91323A（审查中）；后者进入的主要国家和地区包括：CN112334457A（审查中）、US2023269414A1（审查中）、EP381O585A1（审查中）、JP2023527691A（审查中）、KR20230022681A（审查中）。由图4的合成路线图可以看出：路线1采用原料取代苯胺经一锅法反应制得中间体d,不必分离或纯化取代苯船中间体b,将几个合成转化和成键步骤在一个反应器中进行，避免了繁杂的纯化步骤。但是，该路线中采用毗嘤硼酸或相应的芳基硼酸类化合物，通过SUZUki偶联反应制备目标化合物，其中使用了昂贵且载量高的铝催化剂，并且硼酸衍生物的制备和分离技术复杂。为此,拜耳公司提出了路

14、线2,其使用格氏试剂和锌试剂制备反应中间体，克服了铝催化剂负载率高和硼酸衍生物难分离的缺陷。NItiI2.3 制剂专利制剂才是农药活性成分的最终使用形式，其质量和性能对药效的发挥至关重要，研发企业通常非常重视对制剂的专利保护。拜耳公司布局了3件制剂PCT专利申请：W02023126648A1（制剂专利1）、WO2023126649A1（制剂专利2）、WO2023151963A1（制剂专利3）,其中制剂专利1和2于2019年提出，制剂专利3于2023年提出。制剂专利1和2属于同一发明构思，均采用了固体分散技术。具体而言，由于nicof1upro1e具有较高的熔点（173。C）和分子量，使得其倾向

15、于形成难溶的高度结晶结构，导致在与害虫接触时，难以进入害虫体内，同时，也难以加工成悬浮剂。将nicof1upro1e与棕桐蜡（制剂专利1）或树脂基质（具体实施了NovaresCA100,制剂专利2）混合，在130下搅拌将2者混匀，冷却至室温，研磨成颗粒，并采用常规方法制成悬浮剂。制剂专利3采用不同的思路，由于发现异丙醇或乙醇与碳酸亚丙酯的混合溶剂对nicof1upro1e具有较好的溶解性，可将nicof1upro1e配制成兽药以防治动物寄生虫。制剂专利1的同族专利包括CN113242693AxUS20230030854A1.EP3897131A1xJP2023513965A.KR1020230104794A,目前均未审结。制剂专利2的同族专利包括CN113365497AsUS20230378237A1、EP3897132A1,JP2023513968AxKR1020230104795A,目前也均未审结。制剂专利3的同族专利较少，目前公开的包括CN115190794A,尚未开始实质审查。2.4 组合物专利和晶型专利大型农药企业在开发出活性成分后，通常会研究其复配组合物，并布局组合物外围专利。但基于目前的检索结果看，拜耳并未