乙型肝炎病毒实验活动风险评估报告.docx

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1、（六）潜伏期乙型肝炎的潜伏期为30160d,处于潜伏期的HBV感染者因症状不明显，不易被觉察，故作为传染源的危害性比患者更大。（七）剂量一效应关系HBV的传染性很强，据报导，接种0.00004mL含病毒的血液足以使人发生感染。（八）致病性对HBV的致病机理尚未完全明了。鉴于乙肝临床类型可表现为多种多样（如急性肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎、重症肝炎及HBsAg无症状携带），因而认为HBV的致病作用与一般病毒不同。可能不是由于病毒在靶细胞内增殖而直接损害靶细胞，而是通过机体对病毒的免疫反应而引起病变和症状。1 .特异性抗体 受乙肝病毒感染后，机体可产生三种抗体：抗-HBs、抗-HBc及抗-

2、HBe。抗-HBs一般在感染HBV后4周出现，对乙肝有保护作用。据报导，在712名医务人员中，有抗-HBs者发生乙肝的不到1%,而无抗TBs者有11%发生肝炎。但抗-HBs仅能作用于细胞外的HBV,在预防感染上较重要，而在疾病恢复时尚需细胞免疫协同作用。抗-HBc的出现反映了 HBV新近感染及正在体内进行增殖。因此，它可作为HBV在体内复制的一个指标。抗-HBc一般在感染后60150d出现，往往在症状出现前或出现不久后即存在，比抗-HBs出现要早3187d,但不如抗-HBs存在持久抗-HBc与肝中HBcAg量有关，慢性HBsAg携带者的抗-HBc滴度较低，慢肝活动期、肝硬化及肝癌患者则较高。滴

3、度波动与病情呈平行关系，由于抗-HBc在疾病恢复过程中不仅不升高，反而下降。因此，认为抗-HBc与抗-HBs不同，它与保护无关，而与病毒增殖和肝细胞损害有关。抗-HBe能使病毒活力降低，可能有保护作用，但机制不一样。2 .免疫复合物的损伤作用 在乙型肝炎病人血循环中常可测出HBsAg一抗一HBs的免疫复合物。免疫复合物可引起I型变态反应，其中以关节炎和肾炎最为常见。在急性重型肝炎病人血中有时也可同时测出HBsAg抗一 HBs。这种病人预后不良，死亡率高。因此，认为免疫复合物可在肝外引起病人的一系列症状。若大量免疫复合物急性沉着于肝内，致毛细血管栓塞，则可能引起急性重症肝炎而导致死亡。3 .细胞

4、介导的免疫反应 目前认为HBV是非溶细胞性的，即不会增殖裂解被感染的细胞。因此，机体清除乙肝病毒主要依赖T细胞或通过抗体介导的NK细胞来杀伤靶细胞，将病毒释放于体液中，以后再经抗体作用。实验研究发现，凡转为慢性肝炎者的一般T细胞数及其功能较低下。因此，推测可能乙型肝炎病人的T细胞功能强弱与临床过程的轻重和转归有关。Dudleuy认为，当T细胞免疫功能正常，受病毒感染的肝细胞不多时，乙肝病毒很快被细胞免疫和体液免疫予以清除。这时，由细胞免疫所造成的急性肝细胞损伤可完全恢复。如T细胞免疫功能低下，不足以完全破坏被病毒感染的肝细胞，或亦不能产生有效的抗一HBs,或即使产生抗一 HBs却无法作用于细胞

5、内的病毒，持续在肝细胞内的病毒可引起免疫病理反应而导致慢性持续性肝炎。如机体对病毒完全缺乏细胞免疫反应，既不能有敦地清除病毒，亦不导致免疫病理反应，结果出现HBsAg无症状携带症状。如果T细胞免疫功能过强,而病毒感染的细胞又过多，则细胞免疫反应可迅速引起大量肝细胞坏死，临床上表现为急性重型肝炎。但上述学说尚未被完全证实，通过进一步的研究，多数人认为细胞免疫和体液免疫相互配合发挥免疫作用。因此，抗体介导的K细胞作用巳日益受到重视，并认为是杀伤靶细胞的重要免疫机制。除上述T细胞作用低下外，还有人认为慢性活动性肝炎的发生与T细胞抑制性功能低下、Tc细胞或NK细胞的杀伤功能过强有关，从而造成肝细胞持续

6、损伤。4 .自身免疫反应HBV感染肝细胞后，一方面可引起肝细胞表面抗原的改变，暴露出膜上的肝特异性脂蛋白抗原（Liver specific lipoprotein, LSP）;另一方面可能因HB-sAg含有与宿主肝细胞蛋白相同的抗原，从而诱导机体产生对肝细胞膜抗原成分的自身免疫反应。通过研究，发现确有部分乙肝病人存在对LSP的特异抗体反应或细胞免疫反应。一般认为，若病人在病程中出现自身免疫反应，则会加强对肝细胞的损伤而发展成为慢性活动性肝炎。5 .乙型肝炎与原发性肝癌 近年来，关于HBV感染与原发性肝癌的发生之间的关系,日益受到重视。目前已有大量证据表明，HBV感染与原发性肝细胞癌（Hepat

7、oce 11 u-1 arcarcinoma,HCC）有密切关系。研究发现，初生时即感染土拨鼠肝炎病毒（WHV）的土拨鼠，经3年饲养后100%发生肝癌，而未感染WHV的土拨鼠则无一发生肝癌；人群流行病学研究显示，我国90%以上的HCC患者感染过HBV, HBsAg携带者发生原发性肝癌的危险性比正常人高217倍；肝癌细胞染色体中有HBVDNA的整合，整合的HBV基因片段的50%左右为负链DNA5,末端片段，即X基因片段。X基因片段的X蛋白通过广泛的反式启动作用和多种生物学作用影响细胞周期，促进细胞转化，最后发展成HCC。（九）变异性HBVDNA多聚酶缺乏校正功能，不能纠正病毒复制中产生的变异。H

8、BVDNA的4个0RF区均可发生变异，导致病毒的抗原性和机体特异性免疫应答改变。S基因编码的“a”抗原表位基因可发生点突变或插入突变，使其抗原性改变，导致免疫逃逸。此外，“a”抗原性改变使现有的诊断方法不能检出HBsAg,临床上虽有HBV感染，但HBsAg却呈阴性结果，出现所谓的“诊断逃逸”。preC基因的变异常发生在1896位核甘酸，使之由鸟喋吟（G）变为腺喋吟（A）,导致preC区的第28位密码子由TGG变为终止密码子TAG,从而不能转译出完整的HBsAg,导致病毒逃避机体的免疫清除作用。病毒基因突变导致的免疫逃逸作用在HBV感染慢性化过程中具有重要意义。此外，在长期接受逆转录酶抑制剂或D

9、NA聚合酶抑制剂治疗的过程中，HBV的P区基因发生突变导致耐药性变异。（十）环境中的稳定性病理反应而导致慢性持续性肝炎。如机体对病毒完全缺乏细胞免疫反应，既不能有敦地清除病毒，亦不导致免疫病理反应，结果出现HBsAg无症状携带症状。如果T细胞免疫功能过强,而病毒感染的细胞又过多，则细胞免疫反应可迅速引起大量肝细胞坏死，临床上表现为急性重型肝炎。但上述学说尚未被完全证实，通过进一步的研究，多数人认为细胞免疫和体液免疫相互配合发挥免疫作用。因此，抗体介导的K细胞作用巳日益受到重视，并认为是杀伤靶细胞的重要免疫机制。除上述T细胞作用低下外，还有人认为慢性活动性肝炎的发生与T细胞抑制性功能低下、Tc细

10、胞或NK细胞的杀伤功能过强有关，从而造成肝细胞持续损伤。4 .自身免疫反应HBV感染肝细胞后，一方面可引起肝细胞表面抗原的改变，暴露出膜上的肝特异性脂蛋白抗原（Liver specific lipoprotein, LSP）;另一方面可能因HB-sAg含有与宿主肝细胞蛋白相同的抗原，从而诱导机体产生对肝细胞膜抗原成分的自身免疫反应。通过研究，发现确有部分乙肝病人存在对LSP的特异抗体反应或细胞免疫反应。一般认为，若病人在病程中出现自身免疫反应，则会加强对肝细胞的损伤而发展成为慢性活动性肝炎。5 .乙型肝炎与原发性肝癌 近年来，关于HBV感染与原发性肝癌的发生之间的关系,日益受到重视。目前已有大

11、量证据表明，HBV感染与原发性肝细胞癌（Hepatoce 11 u-1 arcarcinoma,HCC）有密切关系。研究发现，初生时即感染土拨鼠肝炎病毒（WHV）的土拨鼠，经3年饲养后100%发生肝癌，而未感染WHV的土拨鼠则无一发生肝癌；人群流行病学研究显示，我国90%以上的HCC患者感染过HBV, HBsAg携带者发生原发性肝癌的危险性比正常人高217倍；肝癌细胞染色体中有HBVDNA的整合，整合的HBV基因片段的50%左右为负链DNA5,末端片段，即X基因片段。X基因片段的X蛋白通过广泛的反式启动作用和多种生物学作用影响细胞周期，促进细胞转化，最后发展成HCC。（九）变异性HBVDNA多

12、聚酶缺乏校正功能，不能纠正病毒复制中产生的变异。HBVDNA的4个0RF区均可发生变异，导致病毒的抗原性和机体特异性免疫应答改变。S基因编码的“a”抗原表位基因可发生点突变或插入突变，使其抗原性改变，导致免疫逃逸。此外，“a”抗原性改变使现有的诊断方法不能检出HBsAg,临床上虽有HBV感染，但HBsAg却呈阴性结果，出现所谓的“诊断逃逸”。preC基因的变异常发生在1896位核甘酸，使之由鸟喋吟（G）变为腺喋吟（A）,导致preC区的第28位密码子由TGG变为终止密码子TAG,从而不能转译出完整的HBsAg,导致病毒逃避机体的免疫清除作用。病毒基因突变导致的免疫逃逸作用在HBV感染慢性化过程

13、中具有重要意义。此外，在长期接受逆转录酶抑制剂或DNA聚合酶抑制剂治疗的过程中，HBV的P区基因发生突变导致耐药性变异。（十）环境中的稳定性病理反应而导致慢性持续性肝炎。如机体对病毒完全缺乏细胞免疫反应，既不能有敦地清除病毒，亦不导致免疫病理反应，结果出现HBsAg无症状携带症状。如果T细胞免疫功能过强,而病毒感染的细胞又过多，则细胞免疫反应可迅速引起大量肝细胞坏死，临床上表现为急性重型肝炎。但上述学说尚未被完全证实，通过进一步的研究，多数人认为细胞免疫和体液免疫相互配合发挥免疫作用。因此，抗体介导的K细胞作用巳日益受到重视，并认为是杀伤靶细胞的重要免疫机制。除上述T细胞作用低下外，还有人认为

14、慢性活动性肝炎的发生与T细胞抑制性功能低下、Tc细胞或NK细胞的杀伤功能过强有关，从而造成肝细胞持续损伤。4 .自身免疫反应HBV感染肝细胞后，一方面可引起肝细胞表面抗原的改变，暴露出膜上的肝特异性脂蛋白抗原（Liver specific lipoprotein, LSP）;另一方面可能因HB-sAg含有与宿主肝细胞蛋白相同的抗原，从而诱导机体产生对肝细胞膜抗原成分的自身免疫反应。通过研究，发现确有部分乙肝病人存在对LSP的特异抗体反应或细胞免疫反应。一般认为，若病人在病程中出现自身免疫反应，则会加强对肝细胞的损伤而发展成为慢性活动性肝炎。5 .乙型肝炎与原发性肝癌 近年来，关于HBV感染与原

15、发性肝癌的发生之间的关系,日益受到重视。目前已有大量证据表明，HBV感染与原发性肝细胞癌（Hepatoce 11 u-1 arcarcinoma,HCC）有密切关系。研究发现，初生时即感染土拨鼠肝炎病毒（WHV）的土拨鼠，经3年饲养后100%发生肝癌，而未感染WHV的土拨鼠则无一发生肝癌；人群流行病学研究显示，我国90%以上的HCC患者感染过HBV, HBsAg携带者发生原发性肝癌的危险性比正常人高217倍；肝癌细胞染色体中有HBVDNA的整合，整合的HBV基因片段的50%左右为负链DNA5,末端片段，即X基因片段。X基因片段的X蛋白通过广泛的反式启动作用和多种生物学作用影响细胞周期，促进细胞转化，最后发展成HCC。（九）变异性HBVDNA多聚酶缺乏校正功能，不能纠正病毒复制中产生的变异。HBVDNA的4个0RF区均可发生变异，导致病毒的抗原性和机体特异性免疫应答改变。S基因编码的“a”抗原表位基因可发生点突变或插入突变，使其抗原性改变，导致免疫逃逸。此外，“a”抗原性改变使现有的诊断方法不能检出HBsAg,临床上虽有HBV感染，但HBsAg却呈阴性结果，出现所谓的“诊断逃逸”。preC基因的变异常发生在1896位核甘酸，使之由鸟喋吟（G）变为腺喋吟（A）,导致preC区的